肝性脑病发生机制及诊治进展

5.1治疗诱因大多数肝性脑病发生都有明显的诱因：如上消化道出血，大量放腹水，大量排钾利尿，便秘，尿毒症，高蛋白饮食，服用安眠药、麻醉药，感染等。这些诱因是可避免或可治疗的。治疗诱因，避免肝性脑病的发生和进一步发展是最基本的策略。

5.2基于氨毒性假说的治疗

5.2.1减少氨的产生（1）饮食指导:肝性脑病患者需控制饮食中的蛋白质摄入量。有肝性脑病病史的病人蛋白质摄入每日不宜超过70g，但不能低于40g/d，以免引起负氮平衡。发生脑病时，更应严格控制蛋白质摄入量，能量供给以碳水化合物为主，每日供给热量1200~1600kcal。但SHE不必禁食蛋白质。Bruijn等对8例短路手术后的SHE病人分阶段给予50∶50的动物蛋白及植物蛋白或动物蛋白>90%的饮食。各阶段分别检测血氨，血氨基酸谱，尿3-甲-组氨酸（3-methyl-histidine）及肌醇排出量，24h大便排出的氨量，并检查脑电图，临床神经病学检查，Reitan’s连线试验。结果给植物性蛋白阶段与给予动物性蛋白为主的阶段相比，给植物性蛋白阶段中血鸟氨酸、精氨酸浓度较高，赖氨酸、瓜氨酸较低，呈现正氮平衡。给以动物性蛋白为主的阶段血中丁氨酸浓度较高，甘氨酸较低，尿3-甲-组氨酸排出明显高。因此提出，SHE管理中应以植物性蛋白或动、植物混合性蛋白饮食结构为佳。Ⅰ~Ⅱ期患者开始数日应限制蛋白质在20g/d之内，如病情好转，每3~5天可增加10g蛋白质，以逐渐增加患者对蛋白质的耐受性。待患者完全恢复后每天每千克体重可摄入0.8~1.0g蛋白质，以维持基本的氮平衡。Ⅲ~Ⅳ期患者应禁止从胃肠道补充蛋白质，可鼻饲或静脉注射25%的葡萄糖注射液。（2）灌肠或导泻:人体肠道中的氨50%左右产生于结肠细菌，因此清理肠道是快速而有效的方法。清除肠内积食，积血或其他含氮物质，可用生理盐水或弱酸性溶液灌肠，或口服、鼻饲25％硫酸镁30~60ml导泻。（3）不吸收的双糖:①果糖是人工合成的双糖（乳糖和果糖），人类小肠细胞的微绒毛无分解乳果糖的双糖酶，所以乳果糖不被小肠吸收。起效的初始部位在结肠，乳果糖被结肠菌丛酵解，能增加大便次数，从而减少肠道谷胺酰胺转换成氨或α－酮戊二酸的能力，从而减少氨负荷，降低血氨水平。乳果糖因其治疗有效性和无严重的副作用，长期以来是使用最多的治疗肝性脑病的药物。乳果糖有糖浆剂和粉剂，每日30～100ml或30～100g分3次口服，宜从小剂量开始，调节至每日2～3次软便，粪pH值5～6。Uribe用体外试验证实乳果糖减少肠道需氧菌数量，降低粪便pH值，降低血氨浓度。近年来亚临床肝性脑病引起人们重视，Watanabe［1］经随机双盲临床试验对75例伴或不伴SHE的肝硬化病人予乳果糖治疗，发现乳果糖能有效改善SHE病人的心理智能测试结果。基于氨中毒学说和乳果糖的有效性和安全性，有学者建议对TIPS术后病人和门脉高压的肝硬化病人预防性地常规应用乳果糖。Weber研究发现新霉素与乳果糖合用治疗SHE有协同作用。这种效果在对单独使用乳果糖无效的病人更为突出，而其他抗生素之间无协同作用。②乳梨醇是乳果糖的衍生物，作用机制与乳果糖相似，口服更易被吸收。石虹等［2］对31例亚临床性肝性脑病患者进行随机双盲临床试验发现乳梨醇能有效改善患者的数字连接实验、数字符号实验等心理智能测试结果，缩短体表感觉诱发电位、潜伏时间，且副作用小。Salerno对28例亚临床肝性脑病病人用小剂量乳梨醇0.3～0.5g/kg每周2次治疗5个月，发现治疗后病人PSE指数和智力测验明显改善，且无副反应发生，他认为长期低剂量乳梨醇能有效治疗亚临床肝性脑病。TaroaK［3］发现用乳梨醇后厌氧菌和乳酸杆菌占肠道细菌总量的比值增加，产氨的细菌和需氧菌占肠道细菌总量的比值减少，同时，肠道pH值下降，排便次数增加，大便多为软便，病人血氨浓度下降，精神状态改善，扑翼样震颤减轻，从而认为乳梨醇是有效的治疗肝性脑病的药物。③果糖和乳梨醇的比较:PaiCH等将41例PSE病人随机分组，分别接受乳梨醇（21例）和乳果糖（20例）治疗5天。治疗剂量调整至每日2~3次软便。用药前后分别监测每例病人的PSE指数和副反应。结果提示乳梨醇和乳果糖治疗PSE均有效，且乳梨醇治疗效果略优于后者。且因乳梨醇的口感更好，副反应更少，故更易耐受。两药的剂量均遵从个体化，以保持每天2次软便为宜。

5.2.2口服抗生素（1）新霉素:口服新霉素2～4g/d可抑制细菌生长，降低肠氨产生，用药不宜超过1个月，由于其神经性耳聋、肾毒性等较严重的副作用，限制了其临床使用。（2）利福昔明（Rifaximin）:利福昔明是利福霉素的衍生物，抑制细菌RNA的合成。口服给药实际上不吸收，仅作用于胃肠道局部。临床试验证明利福昔明治疗肝性脑病至少与乳果糖和新霉素作用同样有效，同时耐受性更好。Puxeddu等用利福昔明200mg，tid治疗慢性肝性脑病病人共15天，同时服乳果糖获得每日2～3次软便，两药合用能有效控制病人症状、体征，耐受性良好，无副作用发生。在减少产氨菌群方面，两药合用有协同作用。他们认为在需接受长时间治疗的肝性脑病病人，利福昔明和双糖联合使用因其有效性和耐受性良好应首先考虑。（3）新霉素与利福昔明的比较:Miglio将49例明确诊断肝硬化的病人随机分为两组，分别接受400mgtid利福昔明或1gtid新霉素治疗每月连续服用2周，连续6个月。两组症状明显改善，血氨明显下降，且两组间无明显差别。在不耐受新霉素和肾功能损害的病人，利福昔明是首选的抗生素。

5.2.3粪肠球菌SF68SF68是通过发酵乳酸而产生的一种尿素酶阴性的细菌，对几种肠道抗生素均耐药。它能抑制其他肠道细菌的复制。Loguercio等研究发现SF68对慢性肝性脑病病人的治疗作用至少与乳果糖同样有效，且无甚副作用，治疗中断2周也不会失去其有效作用。

5.2.4抗幽门螺杆菌治疗Dasani等［4］研究发现：幽门螺杆菌感染在肝性脑病患者中更常见，机制不明。抗幽门螺杆菌治疗后，感染者肝性脑病症状好转，而未感染者无改变。他们认为肝硬化病人，尤其是肝功能失代偿期的年轻患者中，幽门螺杆菌感染与肝性脑病相关。

5.2.5增加氨代谢（1）L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸（OA）：L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸通过刺激谷氨酰胺合成而降氨。Kircheis等对126例肝硬化、高血氨、慢性肝性脑病给予OA进行随双盲临床试验。OA剂量为20g/d，与安慰剂一样，溶于5%葡萄糖液250ml中经静脉滴注4h，连续7天。他们认为OA是安全、有效的治疗肝硬化病人的药物。Stauch等对66例肝性脑病病人限制蛋白摄入量于每日0.25g/kg体重的基础上随机分为两组，一组口服L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸18g/d，分3次服用，连续14天，另一组给予安慰剂，该随机双盲临床试验提示口服L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸是安全、耐受良好的治疗肝性脑病的药物。Podymova等得出相似结论。（2）苯甲酸盐：苯甲酸盐与氨结合后以马尿酸盐的形式排泄而使血氨下降。Uribe，Mendenhall等研究17例高血氨的PSE病人，用苯甲酸盐治疗，14例血氨降低，临床表现和EEG改善，另一项随机双盲前瞻性研究提示苯甲酸盐（5g，bid）与乳果糖合用治疗急性肝性脑病疗效显著。（3）补充锌：动物实验证实脑中锌含量下降与肝性脑病的神经抑制有关，肝性脑病病人在限制蛋白质摄入的同时也限制了锌的摄入，蔬菜又阻碍了锌的吸收，而尿素循环中有两种酶依赖锌，故理论上认为给醋酸锌可改善症状。但在两项大样本研究中，发现口服锌（200mgtid）能提高血浆锌浓度，但不能改善PSE指数。

5.3基于假性神经递质假说的治疗

5.3.1支链氨基酸1985年Egberts对22例SHE病人，饮食控制在35cal/（kg・d）及蛋白质1g/kay的基础上用BACC治疗1周。结果精神心理测试水平提高，但驾驶能力无改善，认为短期效果肯定，驾驶能力未改善可能与治疗时间较短有关。1993年Plauth等报道17例驾驶能力受损并经精神测定学证实的SHE病人服用8周BCAA或安慰剂，结果服用BCAA组精神测定学结果改善（P<0.01），驾驶能力提高（P<0.002），并且无副作用。Chalasani等对1例Budd-Chairi综合征伴难治性肝性脑病拟行肠道分流术的病人术前给予支链氨基酸治疗，结果病人的症状，体征好转，经长期随访未复发。Higuchi等对6例肝硬化伴1~2级肝性脑病的病人给予支链氨基酸治疗，结果病人的数字连接试验、数字符号试验等心理智能测试和脑电图检查结果明显好转。但由于病例数少，所得结论尚需进一步验证。口服支链氨基酸用于预防和治疗慢性肝性脑病在权威著作上意见分歧。Fabbri等［5］对已发表的随机临床试验结果进行荟萃分析，得出结论：口服支链氨基酸预防和治疗肝性脑病仅用于不耐受蛋白质的进展期肝硬化病人。另有学者认为摄入足量富含支链氨基酸的混合液对恢复患者的正氮平衡是有效和安全的。

5.3.2左旋多巴兴奋性递质多巴胺不能透过血-脑屏障，而其前体左旋多巴却能透过进入脑组织。在理论上大剂量左旋多巴可补充正常神经递质，竞争性地排斥假神经递质。早期报道此药对急性和慢性肝性脑病均有效，能使患者暂时苏醒，但在推广使用后，疗效未得充分证实。

5.4基于“GABA”假说的治疗苯二氮卓艹受体拮抗剂：氟马西尼。以往报告提示内源性苯二氮卓艹导致肝性脑病的神经抑制表现。因此推论脑苯二氮卓艹受体拮抗剂可能逆转肝性脑病的神经症状。为了检验此假说，Groeneweg等进行多中心随机双盲临床试验考核氟马西尼对门体分流性脑病病人的治疗作用，结果仅部分病人脑电图改善，故不推荐用苯二氮卓艹受体拮抗剂治疗肝性脑病。Vanderrijt等［6］等得出相似结论。但也有相反的结论：Gyr等将49例无严重消化道出血和腹水等并发症的肝性脑病患者随机分为两组，一组予氟马西尼治疗，每隔1min静脉注射0.4mg，0.8mg，1.0mg，以后1mg/h静脉注射；另一组给予安慰剂治疗，结果治疗组PSE指数改善与对照组相比差异无统计意义，但临床表现的改善治疗组较对照组为显著。氟马西尼对亚临床性肝性脑病的治疗作用也有研究，其中Amodio等［7］对13例亚临床性肝性脑病进行随机双盲临床试验，治疗组予氟马西尼3mg静脉注射，用药前后分别行数字连接试验（NCT）和脑干听觉诱发电位（BAEP）检查，结果发现氟马西尼不能改善NCT和BAEP检查结果。氟马西尼不能对所有肝性脑病患者产生效果可能同时存在颅内压力升高、脑水肿、低氧、低血糖；肝衰终末期；某些物质并非苯二氮卓艹类与肝性脑病发生有关；存在其他苯二氮卓艹受体的配体。

5.5.1肝细胞移植Schumacher等［8］行肝细胞脾内移植，移植后肝细胞有正常的形态，能分泌胆汁并表达白蛋白mRNA，可减轻PSE临床表现，减轻星型细胞的变化，移植肝细胞降低血氨的保护作用随脾切除而消失。研究表明肝细胞能移植、扩增，对慢性肝功能不全的患者提供代谢支持。

5.5.2正位肝移植对于许多目前尚无其他满意治疗方法可以逆转的慢性肝性脑病，肝移植不失为一种有效的治疗方法。由于移植手术技术的进步和抗排异技术的发展，原位肝移植的生存率明显提高。肝移植的成功为肝硬化并发症如肝性脑病、腹水、食道静脉曲张破裂出血等并发症的治疗提供了新的解决思路，但供体不足仍然是目前的主要困难之一。

5.6门体分流栓塞术Nisher等对1例43岁无肝硬化但因回肠静脉至右性腺静脉分流发生脑病的妇女行经皮逆行经腔静脉栓塞术，栓塞材料为不锈钢螺栓。术后患者脑病症状、体征好转。为了了解门体分流栓塞术对肝硬化慢性门体分流性肝性脑病患者的治疗作用，Sakurabayashi等［9］对7例药物治疗无效的肝硬化慢性门体分流性肝性脑病患者进行研究。其中5例脾肾静脉分流，1例胃肾静脉分流，1例肝内门静脉-肝静脉分流。栓塞术使用不锈钢螺栓。栓塞术后4例病人经超声和门静脉造影检查提示分流消失。并发症有发热、一过性胸腔积液、腹水和轻微的食管静脉曲张。术后3~6个月，4例分流消失的患者未发生或仅有极少的分流，未再发生肝性脑病，血氨水平下降，脑电图改善。轻微的食道静脉曲张无严重后果不需治疗。他们认为经静脉栓塞分流术治疗有效，其中最有效的是经皮经肝门静脉途径栓塞。Karlen等对5例TIPS术后发生脑病经药物治疗无效的患者行分流栓塞术，栓塞的材料为直径11.5mm的乳胶气囊。当气囊充气膨胀12h后，所有的分流均被成功栓塞。4例肝性脑病消失，另一例改善。认为TIPS术后患者用乳胶气囊能栓塞分流并改善脑病的症状，体征。然而，病人依然有发生门脉高压并发症的危险。

5.7对症治疗及时纠正水、电解质和酸碱失调，缺钾者补充氯化钾，碱中毒可用精氨酸溶液静脉滴注。其他如保持呼吸道通畅，防治脑水肿，防止消化道出血与休克等。

综上所述，指导肝硬化患者合理饮食，避免诱发因素，尽量减少肝性脑病的发生，应引起临床医生的重视。对已发生的肝性脑病，在去除诱因的基础上首先选用药物治疗。药物选用原则为：先选用价格便宜、副反应小者，如口服乳果糖、乳梨醇等保持大便通畅（每日2～3次软便），降低血氨。单用乳果糖或乳梨醇无效者可加用利福昔明，以期获得协同作用。对蛋白质耐受差者可给予支链氨基酸治疗以恢复正氮平衡，并调节氨基酸代谢紊乱。氟马西尼因价格昂贵且疗效不肯定，建议在上述药物治疗无效时选用。若患者对所有药物均无效，且无手术禁忌证，可根据患者情况及医院条件选用门体分流栓塞术或肝移植术。相信随着对肝性脑病的发病机制的进一步研究，肝性脑病的治疗将会有拓展性的发展。

1WatanabeA，SakaiT，SatoS，etal.Clinicalefficacyoflactuloseincirrhoticpatientswithandwithoutsubclinicalhepaticencephalopathy.Hepatology，1997，26（6）:1410-1414.

2石虹，刘厚钰，傅志君，等.乳梨醇对亚临床性肝性脑病的疗效研究－随机双盲临床试验.中华消化杂志，1997，17（4）：221-223.

3TaraoK，TamaiS，ItoY，etal.Effectsoflactationonfecalbacterialflorainpatientswithlivercirrhosisandhepaticencephalopathy.Nippon-Shakakibyo-Gakkai-Zasshi，1995，92（7）:1037-1050.

4DasaniBM，SigalSH，LieberCS，etal.Analysisofriskfactorsforchronichepaticencephalopathy:theroleofHelicobacterpyloriinfection.AmJGastroenterol，1998，93（5）:726-731.

5FabbriA，MagriniN，BianchiG，etal.Overviewofrandomizedclinicaltrialsoforalbranched-chainaminoacidtreatmentinchronichepaticencephalopathy.JpenJParenterEnteralNutr，1996，20（2）:159-164.