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[文曲星]
原发性中枢神经系统淋巴瘤，是一种少见的高度恶性的肿瘤，由于化疗药物难以透过血脑屏障，故化疗方案仅局限于你父亲曾经用过的一，两种而已，再就是放疗，故预后较差，但你也要争取，也许在你父亲身上出现奇迹，我默默地为他祈祷！
原发性中枢神经系统淋巴瘤
海军总医院神经内科钱海蓉
原发性中枢神经系统淋巴瘤（primarycentralnervoussystemlymphoma，PCNSL）是指用现代诊断技术证实恶性淋巴瘤仅存在于中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS）。以前周皮肉瘤、网状细胞肉瘤、小胶质细胞瘤等不同的命名反映了不同作者对其组织发生学及病变性质的认识不同。1972年，Henry把这类肿瘤称为PCNSL。
一、流行病学、病因
本病少见，1974年，Henry报道11712例恶性淋巴瘤中有83例原发于CNS，占0.7％，一般报道，PCNSL占所有淋巴瘤的0.85％～2％，占颅内肿瘤的1％～1.5％。美国国家癌症研究所报告在非免疫抑制人群中PCNSL年发病率由1973年的2.5/1千万上升至1991年～1992年的30/1千万，其增长速度超过10倍。随着PCNSL在AIDS患者和整体人群中发病的增多，它可能会越来越容易被见到。
除正常人群的散发病例外，PCNSL易发生于3类免疫缺陷的患者：艾滋病患者、接受器官移植及行免疫抑制治疗者、有遗传性免疫缺陷及其它获得性免疫缺陷的患者，如低γ球蛋白血症、系统性
红斑狼疮、结节病、类风湿、
结肠癌等。EB、疱疹病毒可能促发淋巴瘤形成，Hochberg报道，15％患者有前驱的呼吸道或胃肠道感染。总之，其发病与先天性或获得性免疫缺陷有关，影响机体免疫功能的外部及内在因素都可致病。
二、发病机制
CNS与眼同属免疫“特许”器官，既无淋巴循环，也无淋巴组织集聚，体液或细胞免疫均较微弱，PCNSL起源何处？有人认为起源于血管周围未分化的多潜能干细胞，也有认为起源于包括脑膜、血管外膜和小胶质细胞等整个CNS网状内皮系统，1988年有人提出两种学说，一是可能由病毒诱导，由感染或炎性过程导致非肿瘤性淋巴细胞在CNS反应性集聚而产生肿瘤。从组织和器官循环到淋巴结的淋巴细胞表面具有CNS特异连接分子，因此可进入CNS演变成肿瘤。另一学说认为淋巴结和淋巴结以外的B淋巴细胞被激活而增生，继而发生间变而成为肿瘤，这些瘤细胞可能特异地通过血脑屏障（BBB）而进入CNS增生成为肿瘤。但真正的发病机制并不清楚。
三、组织病理学特点
组织学显示瘤细胞有两种生长方式：一种是在血管周围向邻近脑组织实质性浸润，呈单发或多发局灶性肿瘤，突出特点是多中心性生长，构成肿瘤的分叶现象，Henry等强调血管周围向心性环状排列是肿瘤周围常见现象，也是诊断本病最有价值的特征。另一种方式是肿瘤细胞弥漫性生长。该病的镜下具有一些特征：（1）瘤细胞在血管周围Virchow－Robin间隙内聚集成多层环状向心性排列倾向，向心性扩散，最后侵入脑实质及网状支架内，后期瘤细胞不保持与血管的关系；（2）丛簇状排列倾向：在肿瘤初期、瘤体边缘及弥漫型病例中较明显；（3）肿瘤中心及边缘均有增生反应的脑胶质细胞；（4）无显著血管内皮增生，血管反应和血管周围浸润明显，血管基底膜可增生，银染可见网状结构；（5）按国际工作方案分类，以弥漫大细胞或弥漫混合型细胞为主，组织学表型以B细胞型占绝对优势，中高度恶性为主，低度恶性率仅为14％左右；（6）PCNSL属于非何杰金氏淋巴瘤，与全身性淋巴瘤（systemiclymphoma，SL）比较病理类型无特异性，但PCNSL不形成滤泡或少有滤泡；（7）电镜可根据核裂、曲核、脑回状核及胞质的微细结构来分型，部分瘤表面细胞有微绒毛状突起是B细胞性恶性淋巴瘤的特点。
四、临床表现及分型
男性多见，男女比为1.4～1.7：1，好发于45～70岁，近年发病年龄有下降趋势。起病急或呈亚急性脑病形式，从症状出现到确诊一般为3个月，病程短，病情发展迅速。大于50％的患者无局灶或特异症状，而以颅内压增高、精神症状为常见表现，偏瘫和视乳头水肿是最常见体征。部分患者使用皮质激素后症状好转，病灶缩小或消失。临床症状可归纳为：
（1）颅内压增高的症状和体征；
（2）高级皮层功能障碍：痴呆、精神症状和意识水平低下，约1/3患者有精神异常；
（3）神经系统激惹和缺损的症状体征：失语、偏瘫、偏身感觉障碍、视野缺失、颅神经症状及共济失调等，约占45％，癫痫约占9％；
（4）眼部症状：眼球各部位受损害出现的视物模糊等。
按照累及神经系统部位的不同临床可分以下几型：
1.脑内淋巴瘤分为：（1）颅内单发或多发性实质肿瘤型：病变多位于皮层或皮层下，多发者占50%～60％，33.5％越过一侧半球范围，好发于幕上，幕上：幕下=3：1，幕上以额叶多见，幕下以小脑为主，小脑病变占幕下者80.3％，脑干少见。（2）弥漫性脑膜浸润型：起源于脑膜或以脑膜受累为主，脑膜起病者少见。一小组病人表现为原发脑肿瘤的症状、体征，局解可见肿块原发并局限于脑膜；另一组病人表现为多颅神经炎、脑膜脑炎，但很少或见不到肿块，两者均可侵入邻近表浅脑实质。（3）脑室周围及中线结构肿瘤浸润型：PCNSL较多位于脑深部，双侧脑室周围以及幕上中线结构肿瘤约占30％～60％，肿瘤常通过双侧脑室、第四脑室的室管膜表面侵入邻近结构而产生相应的症状。可单纯侵犯幕上，也可包括幕上和幕下病变，幕上中线结构包括丘脑、基底节等中央灰质及胼胝体、透明隔，幕下中线结构主要为脑干、小脑蚓部等。（4）室管膜浸润型：有个别肿瘤可单纯侵犯室管膜，再沿管壁向其他部位播散。
2.脊髓淋巴瘤：可分硬膜外、硬膜下及髓内三型。髓内淋巴瘤在PCNSL中发病率低于1％，硬膜外原发病变也少见，椎管内硬膜下病变可包绕脊髓或形成局部占位，常累及神经根。常见病变为上胸段及下颈段，胸段受累可达69％。一般椎体、椎弓根无破坏，邻近软组织亦无肿块。
3.眼部种植：眼淋巴瘤影响脉络膜、玻璃体和视网膜而不影响眼眶，其中葡萄膜受累最多，视网膜次之，单独玻璃体病变少见。可出现视力下降、飞蚊症，少数有异物感和疼痛，最后可失明，但不含CNS肿瘤所致斜视、复视等症状，83％为双侧性。有报道20％PCNSL患者有眼部受累，60％～80％眼淋巴瘤患者发展为颅内淋巴瘤，眼症状可先于脑症状前数月或数年。其潜在发病机制为：与PCNSL多中心起源有关、通过视神经扩散、直接从脑播散到眼，或反之。裂隙灯检查眼淋巴瘤80％患者双眼前房可以发现卡玻氏环。
腰穿压力可增高，80%的蛋白增高，可超过1g/L，40%淋巴细胞增多，40%～45%糖可下降。部分脑脊液β2微球蛋白、IgA下降、LDH增高，细胞学检查阳性率仅为29％，离心沉淀后免疫组化染色可提高阳性率。
五、诊断及鉴别诊断
PCNSL是罕见病，诊断较困难，有一些不同寻常的临床表现可以提示PCNSL的诊断：同时发生的葡萄膜玻璃体炎、亚急性脑炎伴室管膜下浸润、多灶性CNS受损表现以及类似多发性硬化的病变、自我缓解或激素诱导的缓解等。
诊断PCNSL必须符合几条标准：（1）以颅内或椎管内病变症状为首发表现。（2）需病理证实，组织形态学典型。（3）需详细检查全身各部位（特别是淋巴结）以及血液、骨髓以除外继发病变可能。（4）手术后3月内未发现全身其它部位的肿瘤。
很多学者认为临床要进行较完整的检查与SL鉴别，包括完整的查体、裂隙灯、胸片、腹、盆腔CT扫描、血象、流式细胞计白细胞计数、双侧髂嵴骨穿及活检。Hochberg及DeAngelis等认为，PCNSL有局限在CNS的倾向，没有以脑部肿块起病的SL，因此认为完整的检查似乎可简化成查体、血象及胸片。由于眼淋巴瘤早期治疗者视力恢复及预后都较好，因此裂隙灯检查意义较大，应列入常规检查。
CT是诊断本病的重要无创方法，约50％病例CT扫描有特征性改变，2/3病变与灰质等密度，1/3呈稍高密度，邻近脑组织密度轻度减低。病变中心可有出血或坏死，但罕有囊性变。典型CT表现增强后病灶呈结节状或弥漫均匀强化，与周围脑组织边界清楚，也可呈囊状或环状强化，幕下肿瘤比幕上肿瘤更多见囊状及环状增强。位于深部的肿瘤边界较清，多均匀增强，占位效应小，水肿较轻，可能与水肿液引流入脑室有关，而周边病变则边界不清，信号密度及增强、占位效应程度不等。MRI表现为长/等T1长T2信号，也有增强，当治疗后临床症状消失或CT检查不确切时T2加权会有帮助。脑血管造影缺乏特异性，通常呈现乏血管占位效应，有时可见局部不规则血管变细。
病理是证实淋巴瘤的重要手段，包括手术、脑立体定向穿刺活检、眼玻璃体的穿刺及切除活检，立体定向技术的发展和普及为PCNSL提供了重要的诊断手段，由于皮质激素可使病灶明显消退，疑为PCNSL者活检前应慎用激素。
PCNSL的影像与某些CNS病变表现有类似及重叠之处，应注意与转移癌、胶质瘤、脑膜瘤、脱髓鞘病变（尤其是多发性硬化）、
脑梗死、
脑脓肿及寄生虫等鉴别。
六、治疗和预后
迄今尚无最佳治疗方案，多采用综合治疗，不治疗者仅生存1.8～3.3月，仅用手术治疗者生存4.6月。以往主张手术治疗和放疗（RT）为主，辅以化疗（CHT）：对包块形成者先手术切除再行RT或CHT；多发肿瘤如无明显颅内高压者可立体定向活检，病理证实后RT或CHT，并可行立体定向内RT或CHT；沿脑室周围或软脑膜下生长者行CHT。近年认为，由于肿瘤位于深部者多，多中心起源且弥漫浸润周围组织血管，所以不易切除，且易引起神经功能缺损，故手术目的主要是用于诊断，对于脊髓肿瘤，则行简单减压术并取活检。
日本学者总结了1985～1994年62个研究所病理证实的466例PCNSL，指出接受2或3个周期系统CHT者生存22月，而仅接受RT者生存18月，5年生存率为17％。有报道52例患者行5个周期的高剂量MTX（3.5g/m2）、甲基苄肼（100mg/m2/d）和长春新碱（1.4mg/m2）治疗，90％有效，中位生存期60个月。同组患者30例接受45Gy全脑放疗（WBRT），22例老年人延迟RT，两者平均生存期无显著差异，指出老年人延迟WBRT不改变整体生存，但能减少放射神经病及痴呆等，认为RT前大剂量MTX为主的CHT可提高疾病控制，改善生存。另有研究表明，静脉MTX治疗作为PCNSL起始治疗后，31例患者中65％完全缓减，35％部分缓减，中位生存期为30.43月，2年生存率63％，其中完全缓减者为90％。DeAngelis认为大剂量MTX是仅有活性药物，但是否加用其它药物尚无定论，RT后神经毒性作用大，尤其在是60岁以上者，50％发生痴呆。还有作者认为，RT的剂量取决于对基础CHT的反应以及病灶的数量。CHT可作为唯一的治疗，而可将RT作为疾病复发和控制不好的治疗，鞘内注射CHT的价值尚需进一步评价。因此目前倾向于立体定向诊断后先化疗，根据缓解的情况再决定RT与否。皮质激素对恶性淋巴细胞具有淋巴溶解作用，其作用机制可能是激活膜表面的受体而激发凋亡，产生显著或完全缓减，其作用可持续数周至数月。
PCNSL较SL预后好。多年前O’Neill指出，生存<2年，5年生存率<5％，随着对疾病认识的提高和治疗的进步，近年生存率提高较大，5年生存率可达20％。93％局部复发，复发多在原发部位，完全缓减者可在CNS其它部位复发，CNS外复发占7％，78％的复发发生于治疗15月后。不同学者从不同角度分析了预后因素，认为性别、T或B分型对生存影响不大，组织学资料与SL不同，与生存并无明确关系，有其它肿瘤相关因素、高龄、多发及弥漫病灶、脑脊液LDH水平增高等是不良预后因素，而是否免疫抑制状态及有无积极治疗是较重要预后因素。此外一对照组分析认为扁桃体切除可能是保护因素，而口服避孕药则相反，社会经济状况也影响预后。
七、存在问题及研究方向
目前在基础和临床研究方面仍存在一些问题：PCNSL是一种疾病还是一组原因不明、细胞来源不明的疾病？免疫抑制和非免疫抑制人群疾病的病因及临床有何不同？EB病毒与其它病毒与疾病的关系如何？发病率的上升是不明原因造成的，还是由于肿瘤有了生物学行为的改变？有效的治疗方案是什么？影响预后的确切因素有哪些？
许多学者正就EB病毒对发病的影响、携带抑癌基因及癌基因的染色质与发病机制的关系、V（H）基因的研究、p53、bcl－2及外周血c-myc等基因的表达、在活体中利用单克隆B细胞抗体载有各种标记物后进行影像诊断或载物治疗、脑脊液sCD27作为肿瘤标记物对疗效的评价、以及端粒酶活性及hTERT（端粒酶相关RNA）表达与预后关系等方面进行不懈的努力。回答：2009-03-0710:44共0条评论...
