骨肉瘤动物模型的研究进展

时间 : 2009-12-05 09:01:17 来源：www.studa.net

[摘要]

骨肉瘤动物模型的研究进展,医学论文,医药学论文

2.2转移机制的研究

肿瘤转移是骨肉瘤致死的主要原因。骨肉瘤常转移至肺部，发生肺转移后5年生存率不到30％。因此，对肿瘤转移机制的研究具有极其重要的意义。OryB等[12]用POS-1骨肉瘤细胞株移植到C3H/He裸鼠体内，建立可以自发肿瘤肺转移的动物模型来研究zoledronicacid抑制骨肉瘤肺转移的情况。研究发现zoledronicacid能够抑制骨肉瘤肺转移，且肿瘤抑制程度与药物剂量有一定关系。使用zoledronicacid抑制的裸鼠，注射骨肉瘤细胞株后21天肉眼观察不到肿瘤肺转移，45天组织学检查不能发现转移病灶。AkiraK等[13]以雄性C3H/Hej小鼠移植POS-1骨肉瘤细胞株来研究缺血再灌注对骨肉瘤生长及肺转移的影响，发现将小鼠肢体捆扎一段时间后再放松可以明显降低骨肉瘤肺转移，认为缺血再灌注可以产生活性氧对肿瘤产生抑制作用，活性氧可以抑制肿瘤的局部生长和肺部转移。肿瘤伴发抵抗是指某些原发肿瘤可以产生一些抑制血管生成的蛋白因子，通过与系统蛋白的作用，抑制肿瘤的远处转移，使肿瘤处于“休眠”状态。Pirie-ShepherdS.R.等[17]以自发骨肉瘤的Pet犬为研究模型，研究肿瘤伴发抵抗现象。他们从荷瘤动物的尿中发现了“血管抑素”的片段，“血管抑素”是一种强有力的抑制血管生成的蛋白因子，并发现当肿瘤切除后，从同一动物的尿中未发现该物质，术后2.5~14个月内所有实验犬均死于肿瘤肺转移。该模型为分离内源性血管生成抑制因子和应用血管抑制治疗肿瘤提供了实验基础。

2.3治疗效果的评价

在利用肿瘤动物模型进行治疗的研究中，最早用于测试化疗药物的效果。TomodaR等[18]以Fischer344大鼠移植S-SLM鼠骨肉瘤细胞株来研究小剂量甲氨蝶呤对骨肉瘤肺转移的治疗作用，发现小剂量甲氨蝶呤可以明显地减少肿瘤肺转移结节的数量，用组织免疫化学染色发现肺部转移结节内微血管密度也大大减少，肺湿重也明显减轻。

免疫疗法是肿瘤治疗的新途径。OndaM等[19]用荷人骨肉瘤的严重联合免疫缺陷小鼠来研究TP-3免疫毒素的抗肿瘤效果，发现TP-3免疫毒素可抑制肿瘤生长。当免疫毒素注入小鼠体内后，肿瘤体积明显减小，且双价TP-3免疫毒素的抗肿瘤效果是单价毒素的2倍。MerchantMS等[20]用BALB/c、SCID和SCID-bg裸小鼠研究免疫重建对骨肉瘤肺转移的影响，发现将T细胞转入免疫缺陷型裸鼠体内后，肿瘤肺转移的复发率大大降低。DuanX等[21]用SPF级裸小鼠接种人类LM7骨肉瘤细胞株，研究发现联合应用IL-12基因治疗和异环磷酰胺化疗可通过Fas/FasL途径促使肿瘤细胞凋亡，抑制骨肉瘤肺转移。

3存在问题及展望

理想的动物模型能够展现人类骨肉瘤的全部特性，特别是肿瘤的生物学、基因学、发病学以及治疗学等方面的特性。但目前，肿瘤模型与人类肿瘤在生物学特性、放射学、组织学等方面尚存在一定差别。犬类可自发骨肉瘤，但多见于成年犬，发病相对晚，病情发展非常迅速，与人类有一定差别[22]。病毒诱导的动物模型与人类相比，在生物学特性上有所不同，其潜伏期极短，病灶多发性且肿瘤致死率更高[5]。SeadC等[7]发现：在荷人类骨肉瘤的裸鼠，肿瘤细胞与人类存在差别，其梭形基质细胞和小深染基质细胞较多，而人类该类细胞相对较少。

随着基因工程技术的发展，越来越多的转基因动物模型用于肿瘤的研究。这类模型可以很好地模拟人体内生理、病理环境，与所研究肿瘤的发生过程具有较好的一致性，而且可模拟部分癌前病变。基因人工敲除和敲入在动物体内的研究有利于揭示肿瘤的分子机制，为人类骨肉瘤研究提供全新的途径。必将有更符合人类骨肉瘤特点的新型动物模型得到应用，为最终攻克骨肉瘤打下坚实的基础。

【参考文献】[1]王玉民,尤占云,韦志康,等．物理,化学因子诱癌模型及其剂量―效应相关模式[J]．职业卫生与应急救援，2000,18（1）：1-3．[2]TinkeyPT,LemboTM,EvansGR,etal.PostirradiationsarcomasinSprague-Dawleyrats[J].RadiatRes,1998,149（4）：401-404．[3]FinkelMP,ReillyCJ,BiskisBO.Pathogenesisofradiationandvirus-inducedbonetumors[J].RecentResultsCancerRes,1976,（54）:92-103.[4]OlsonHM,CapenCC.Virus-inducedanimalmodelofosteosarcomaintherat[J].AmJPathol,1977,86（2）:437-458.[5]CzitromAA,PritzkerKP,LangerF,etal.Virus-inducedosteosarcomainrats[J].JBoneJointSurg（Am）,1976,58（3）:303-308.[6]于哲,范清宇,郝新保.骨肉瘤肺转移大鼠模型的建立[J].中国临床康复,2004,8（20）:4048－4049.[7]CrnalicS,HakanssonI,BoquistL,etal.Anovelspontaneousmetastasismodelofhumanosteosarcomadevelopedusingorthotopictransplantationofintacttumortissueintotibiaofnudemice[J].ClinExpMetastasis,1997,15（2）:164-172.[8]KimuraK,NakanoT,ParkYB,etal.Establishmentofhumanosteosarcomacelllineswithhighmetastaticpotentialtolungsandtheirutilitiesfortherapeuticstudiesonmetastaticosteosarcoma[J].ClinExpMetastasis,2002,19（6）:477-485.[9]师长宏,施新猷,朱德生．LJH-0S人骨肉瘤裸鼠原位移植模型的建立[J]．中国实验动物学报,1999,7（2）:102-105.[10]KhannaC,PrehnJ,YeungC,etal.Anorthotopicmodelofmurineosteosarcomawithclonallyrelatedvariantsdifferinginpulmonarymetastaticpotential[J].ClinExpMetastasis,2000,18（3）:261-271.[11]EkET,DassCR,ChoonqPF.Commonlyusedmousemodelsofosteosarcoma[J].CritRevinOncol/Hematol,2006,60（1）:1-8.[12]QryB,HeymannMF,KamijoA,etal.Zoledronicacidsuppresseslungmetastasesandprolongsoverallsurvivalofosteosarcoma-bearingmice[J].Cancer,2005,104（11）:2522-2529.[13]KamijoA,KoshinoT,UesuqiM,etal.InhibitionoflungmetastasisofosteosarcomacelllinePOS-1transplantedintomicebythighligation[J].CancerLett，2002,188（1-2）:213-219.[14]MealeyKL,BarhoumiR,RoqersK,etal.DoxorubicininducedexpressionofP-glycoproteininacanineosteosarcomacellline[J].CancerLett,1998,126（2）:187-192.[15]LeeuwenaIS,CornelisseCJ,MisdorpW,etal.p53genemutationsinosteosarcomasinthedog[J].CancerLett，1997,111（1-2）:173-178.[16]JohnsonAS,CoutoCG,WeghorstCM.Mutationofthep53tumorsuppressorgeneinspontaneouslyoccurringosteosarcomasofthedog[J].Carcinogenesis,1998,19（1）:213-217.[17]Pirie-ShepherdSR,CoffmanKT,ResnickD,etal.Theroleofangiostatininthespontaneousboneandprostatecancersofpetdogs[J].BiochemBiophysResCommuni,2002,292（4）:886-891.[18]TomodaR,SetoM,HiokiY,etal.Low-dosemethotrexateinhibitslungmetastasisandlengthenssurvivalinratosteosarcoma[J].ClinExpMetastasis,2005,22（7）:559-564.[19]OndaM,BrulandOS,PastanI.TP-3immunotoxinsimproveantitumoractivityinmicewithosteosarcoma[J].ClinOrthopRelatRes,2005,（430）:142-148.[20]MerchantMS,MelchiondaF,SinhaM,etal.Immunereconstitutionpreventsmetastaticrecurrenceofmurineosteosarcoma[J].CancerImmunolImmunother,2006,56（7）:1237-1246.[21]DuanX,JiaSF,KoshkinaN,etal.Intranasalinterleukin-12genetherapyenhancedtheactivityofifosfamideagainstosteosarcomalungmetastases[J].Cancer,2006,106（6）:1382-1388.[22]WithrowSJ,PowersBE,StrawRC,etal.ComparativeaspectsofosteosarcomaDogversusman[J].ClinOrthopRelatRes,1991,（270）:159-168.

转贴于中国论文下载中心http://www.studa.net