晚期黑色素瘤的生物化疗进展

由于90%黑色素瘤发生于皮肤，对于早期的黑色素瘤，手术治疗能够治愈。但黑色素瘤恶性程度高，容易发生转移，对于晚期的黑色素瘤病人，由于肿瘤对放化疗敏感性差，因此预后差。

目前对于晚期黑色素瘤，化疗和生物治疗是主要的治疗手段，部分病人可以取得缓解，孤立的转移灶，如脑、皮下或淋巴结也可做姑息性手术，肿瘤溃疡、出血不止，经治疗无效时也可作减瘤手术。

生物治疗与化疗合并使用，即生物化学治疗（biochemotherapy），其有效率及缓解率均高于单纯化疗或单纯生物治疗，是目前治疗黑色素瘤的最佳方法之一。黑色素瘤的传统化疗药物主要有氮烯咪胺（DTIC）、长春碱类、亚硝脲类、PCZ、铂类药物，其中DTIC为治疗黑色素瘤的首选药物，其单药有效率为20%左右。DTIC+DDP+IL2+IFN-α的联合用药方案是目前国内黑色素瘤治疗应用最广的生物化疗方案，其有效率可达到20%～30%，但对于晚期黑色素瘤的总体治疗效果欠佳，中位生存期仅为半年左右。

最近几年来，对于晚期黑色素瘤的生物化疗，有了一些新的治疗进展，主要体现在一些新的化疗药物的使用，如替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）、反应停（Thalidomide），以及以TMZ为主的联合化疗方案的应用，先后在一系列的临床试验中取得了较好的疗效。

一、以替莫唑胺为主的生物化疗替莫唑胺（temozolomide）是一口服的化疗药物，其化学名为3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并［5，1-d］-1，2，3，5-四嗪-8-酰胺。主要的作用机制：在生理pH下，它经非酶途径快速转化为活性化合物MTIC［5-（3-甲基三氮烯-1-）咪唑-4-酰胺］，然后通过MTIC对DNA烷基化（甲基化）作用，从而达到其细胞毒性。该药于1998年及1999年先后在欧洲及美国上市，主要用于治疗成人顽固性多形性成胶质细胞瘤和恶性黑色素瘤。

替莫唑胺与DTIC一样，最后代谢为MTIC而发挥其抗肿瘤活性，但与DTIC相比，该药口服容易吸收，毒副作用小，病人对该药的耐受性比较好，同时该药能够通过血脑屏障，因此可以用于黑色素瘤的脑转移。

替莫唑胺在晚期黑色素瘤的单药化疗的有效率为15-20%，与DTIC以及福莫司汀成为黑色素瘤化疗的有效药物，由于其毒副作用小，对于那些一般情况稍差以及老年晚期黑色素瘤患者，建议可以口服替莫唑胺单药化疗。

最近几年，尤其是2005年ASCO会议报道了多个以TMZ为主的联合化疗方案治疗晚期黑色素瘤的Ⅱ期临床研究结果，这些联合方案在不同程度上减轻了传统化疗不良反应，同时又显现了一定的临床疗效，代表了今后一段时间黑色素瘤生物化疗的主导方向。

DaponteA等报道了TMZ联合DDP治疗转移性黑色素瘤（DDP75mg/m2d1,TMZ200mg/m2d1-5,28天为一周期），37例患者入组，其有效率达48.6%，中位生存期为48周。但希腊肿瘤协作组进行的一项随机的Ⅱ期临床研究表明，单药TMZ与TMZ联合DDP治疗晚期黑色素瘤，两者无论在有效率（前者有效率为26%，而后者为29%），还是中位生存期以及疾病进展时间相比无明显差别，而后者联合化疗增加了毒副作用。DeGast等进行了以TMZ+IL-2+IFN-α+GM-CSF生物化疗方案的Ⅱ期临床研究，具体方案：TMZ150or200mg/m2d1-5，GM-CSF125µg/m2d6-17,IFN5MUd6-17,IL-24MIUd6-17,21天为一周期，共有74个病人入组，结果显示总有效率31%（CR为5%），中位生存时间为8.3个月，一年生存率为41%。2005年ASCO会议R.W.Weber等报告了相同方案（28天为一周期）的Ⅱ期临床研究结果，有效率为26%，中位总生存为13.1个月。