阻塞性肺气肿的发病机理尚未完全清楚。一般认为与气道阻塞及蛋白酶-抗蛋白酶失衡有关。吸烟、感染、大气污染等引起细
支气管炎，炎症性
充血、
水肿、渗出、增生及气道反应性亢进引起了气道狭窄或阻塞。吸气时胸腔呈负压，细
支气管扩张，空气进入肺泡；呼气时胸腔正压，细支气管管腔缩小，空气稽留，肺泡内压不断升高，导致肺泡过度膨胀或破裂。蛋白酶-蛋白酶抑制物平衡失调学说是肺气肿现代认识的基础。木瓜蛋白酶气管内灌注可以复制动物肺气肿模型；α1抗胰蛋白酶（它是血浆中主要的蛋白酶抑制剂，对白细胞弹性蛋白酶有强烈的抑制作用）遗传性缺乏症患者易患肺气肿等都是该学说有力的佐证。与肺气肿形成有关的蛋白酶，如丝氨酸蛋白酶系（主要有白细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、蛋白酶3）、金属蛋白酶、巯基蛋白酶等，它们主要来自炎性细胞，如中性粒细胞、单核细胞与巨噬细胞，它们可以破坏弹力纤维，也能引起实验性肺气肿。正常情况下它们与蛋白酶抑制物，如来自血浆的α1抗胰蛋白酶、来自局部的抗白细胞蛋白酶（ALP）、分泌性白细胞蛋白酶抑制物（SLPI）、金属蛋白酶抑制剂（TIMP）等，保持着良好的平衡。吸烟导致弹性蛋白酶活性升高和抗蛋白酶活性抑制；炎症使得炎症细胞周围微小空间内的蛋白酶-蛋白酶抑制物平衡失调；α1抗胰蛋白酶遗传性缺乏，使得肺泡和细支气管壁的弹力纤维被破坏，发生肺气肿。
