皮质醇增多症（库欣综合征Cushing Syndrome）――中医治疗网(老北京四大名医传人

皮质醇增多症，又称库欣综合征或柯兴综合症（CushingSyndrome），主要是由于糖皮质激素过多引起的一系列临床症群，死亡率较高，约40％死于心血管并发症。库欣综合征约80％有高血压症状，是发生心血管疾病的主要危险因素。病因1、下丘脑－垂体功能紊乱导致ACTH分泌过多，即双侧肾上腺皮质增生，又称库欣病，最为多见。2、各种肿瘤所致的异位ACTH分泌综合征。3、良性或恶性肾上腺肿瘤。4、长期服用较大剂量的糖皮质激素所致的医源性库欣综合征，停药后症状可缓解。临床表现1、脂代谢紊乱：初发患者可表现为均匀肥胖，但随着病程进展，由于糖皮质激素引起血糖升高继发高胰岛素血症，使胰岛素敏感区脂肪堆积，肥胖多呈向心性分布，头面部、颈后部、锁骨上窝及腹部等有大量脂肪堆积，可呈现特征性的“满月脸”、“水牛背”及“鲤鱼嘴”，四肢相对瘦小。2、蛋白质代谢紊乱：皮质醇促进肝外蛋白质分解，抑制蛋白质合成，可表现为面部红润、皮肤菲薄，呈多血质面容。典型的紫纹对库欣综合征的诊断有一定的价值，紫纹多见于腹部、大腿内外侧、臀部等处，表现为宽大、梭形、表皮变薄的紫色裂纹，与皮肤张力增加、蛋白过度分解有关。紫纹颜色越深、越亮，则诊断价值越大。。3、糖代谢紊乱：糖尿病的发病率较正常人群高，多为隐性糖尿病，糖耐量异常，胰岛素相对不足。部分患者可出现多饮、多尿、多食。4、高血压：约80％库欣综合征患者有高血压症状。高血压通常为持续性，收缩压和舒张压均有中度升高。5、性功能改变：女性可有月经稀少、不规则或闭经、不育、痤疮、多毛，男性可有阳痿、性欲减退、睾丸缩小变软等。6、肌肉骨骼：四肢肌肉可有萎缩。晚期多见骨质疏松，患者可有明显的骨痛，X线平片可见脊椎压缩性骨折，多发性肋骨骨折等，是由于糖皮质激素抑制骨基质蛋白形成，增加胶原蛋白分解，抑制维生素D的作用，减少肠道钙吸收，增加尿钙排泄等有关。7、造血系统改变：糖皮质激素可破坏淋巴细胞和嗜酸粒细胞，并使中性粒细胞释放增多，故血中中性粒细胞增多，而淋巴细胞和嗜酸性粒细胞减少。8、电解质及酸碱平衡紊乱：一般少见。肾上腺癌或异位ACTH综合征可有严重低血钾、碱中毒、尿钙增多等。9、其他：可有神经精神障碍、皮肤色素沉着、感染易感性增加等。实验室检查1、血浆皮质醇测定：正常人血浆皮质醇具有明显的昼夜周期波动，以早晨6～8时为最高。平均值为10±2.1ug/dl（276±58nmol/L），下午4时平均值为4.7±1.9ug/dl（138±52nmol/L），至午夜12时最低，平均值为3.5±1.2ug/dl（97±33nmol/L）。库欣综合征患者则昼夜节律消失，即清晨8时高于正常，而下午4时或晚12时不明显低于清晨值。2、尿游离皮质醇（F）测定：正常成人尿游离皮质醇排出量为47～110ug/24h（130～304nmol/24h），平均值为75±16ug/24h（207±44nmol/24h）。库欣综合征患者大多明显高于正常。3、尿17－羟皮质类固醇（17－OHCS）测定：正常成人男性平均值为31umol/24h，成人女性平均值为25umol/24h。库欣综合征患者尿17－OHCS排泄量往往大于69umol/24h，具有一定的诊断价值。4、血浆促肾上腺皮质激素ACTH测定：对库欣综合征的病因诊断有重要价值，肾上腺增生患者血浆ACTH多轻度高于正常，肿瘤在正常低值，异位ACTH综合征则明显升高，可达66pmol/L（300pg/ml）。5、血电解质及血气分析：明显的低血钾性碱中毒，常见于肾上腺腺癌和异位ACTH综合征患者。6、小剂量地塞米松抑制试验：（1）1mg地塞米松抑制试验：午夜一次口服地塞米松1mg，次晨8时测血皮质醇，正常人血F抑制率超过50％，当1mg地塞米松不能抑制到对照值50％以上时提示有库欣综合征的可能。（2）2mg地塞米松抑制试验：口服地塞米松每次0.5mg，每日4次，或每次0.75mg，每日3次，连服两天，分别测定服药后的血F和24小时尿F，正常人抑制率可超过50％，不能抑制到50％提示库欣综合征可能。7、大剂量地塞米松（8mg）抑制试验：服用地塞米松每次2mg，每日4次，连续两天，测定服药后血F及24小时尿F，多数增生患者在服药后可抑制到对照值50％以上，肾上腺肿瘤或异位ACTH分泌综合征则多不能达到满意的抑制。8、极大剂量地塞米松抑制试验：第一天上午8时采血测ACTH和皮质醇，午夜口服地塞米松8mg，次日上午8时、下午4时、午夜12时各服8mg，第二、第三日上午8时采血测ACTH和皮质醇，第二日上午7时至第三日上午7时留尿测游离皮质醇。阳性率明显高于8mg地塞米松抑制试验。9、CRH兴奋试验：静脉推注hCRH1ug/kg，然后分别于注射前后0’、15’、30’和60’采血，测定ACTH和皮质醇值。肾上腺增生患者基础ACTH值较高，且能被CRH兴奋，注射CRH后ACTH升高超过50％。腺瘤患者自主分泌大量血F，反馈抑制垂体，ACTH基础值低于正常人，注射CRH后升高小于50％。异位ACTH综合征ACTH基础值较高，但不受CRH影响。定位检查1、肾上腺B超：可发现肾上腺增生或肿瘤。2、垂体和肾上腺CT或MRI检查：较大的垂体肿瘤可使蝶鞍扩大及破坏，CT扫描对垂体微腺瘤的定位诊断有较大价值，可发现绝大多数的微腺瘤，高分辨力的CT能查出3～5mm的微腺瘤。肾上腺CT扫描可显示其大小和形态，增生患者为双侧肾上腺增大，肿瘤患者则显示一侧的占位病变。3、放射性核素碘化胆固醇肾上腺扫描：诊断准确率可达80％以上，胆固醇呈两侧浓集者提示肾上腺皮质增生，浓集仅局限于一侧提示肾上腺腺瘤，腺癌患者两侧均不显影或病变侧不显影而正常侧显影。特殊类型的皮质醇增多症1、周期性皮质醇增多症：较少见，皮质醇呈周期性分泌，周期长短不一，能自行缓解，但症状可反复发作。疾病发作期血尿皮质醇可很高，且不受地塞米松抑制，大剂量地塞米松抑制试验甚至可呈反常性升高；间歇期血尿皮质醇多在正常范围内。2、儿童皮质醇增多症：较少见，男女儿童发病率相等，10岁以上患儿多为增生，小于10岁者多为肿瘤，异位ACTH综合征罕见。除库欣综合征临床症状外，常可见生长发育受到抑制，生长缓慢，骨骼发育延迟。腺瘤和癌肿患者尚可有糖皮质激素过多伴雄激素过多体征，生长过速，且可出现男性化征象，如面部痤疮、多毛、性早熟等。3、异位ACTH分泌综合征：是由于非内分泌组织肿瘤分泌大量ACTH，使双侧肾上腺增生，较为少见。支气管肺癌、胸腺肿瘤、胰腺肿瘤、肝癌、前列腺癌及甲状腺髓样癌等引起异位ACTH综合征症状典型，且病情进展迅速。大多数异位ACTH综合征患者血ACTH明显升高，CRH不能兴奋，尿17－OHCS及17－KS不受地塞米松抑制。一部分患者系由良性肿瘤所致，其ACTH有时可被地塞米松抑制。4、原发性结节性肾上腺增生：发病年龄较大，血皮质醇不能被地塞米松抑制，ACTH不能测出。手术可见肾上腺有一个或多个结节，但并非由于ACTH分泌过多所致，而可能是由于ACTH以外的某种物质刺激肾上腺引起增生所致。5、医源性皮质醇增多症：过多糖皮质激素可引起库欣综合征的症状，在甲状腺功能减退、严重肝脏疾病等患者超过正常人的半量即可导致库欣症状。6、Nelson综合征：垂体微腺瘤伴双侧肾上腺弥漫性增生，如仅行双侧肾上腺切除术，则垂体微腺瘤缺乏血皮质醇的负反馈抑制，不断增生，过度分泌ACTH，使皮肤色素沉着，称为Nelson综合征。治疗皮质醇增多症的合理治疗取决于其病因，ACTH依赖的皮质醇增多症首选经蝶行微腺瘤摘除术，不能手术或手术失败可行垂体垂体放疗、双侧肾上腺切除术或药物治疗。原发性肾上腺增生、腺瘤或癌肿则首选肾上腺病变切除，无法切除者予以药物治疗。库欣病的治疗：目的是切除或毁坏垂体的基本病变，纠正肾上腺皮质的高分泌状态而不引起垂体或肾上腺的损害。针对垂体分泌过多的ACTH，目前有手术、放疗和药物三种方法。1、手术治疗：对蝶鞍明显增大，有视交叉压迫症状的垂体ACTH瘤，应及时经蝶窦行显微外科摘除垂体肿瘤，术后很少出现垂体功能减退。术中及术后为预防出现肾上腺皮质功能减退，须补充适量皮质激素：手术当天可静脉滴注氢化可的松300mg，术后第一天静滴200mg，术后第二、第三天分别滴注150mg，第四天100mg，第五、第六天静滴50mg，以后可改为口服，醋酸可的松25～50mg或氢化可的松20～40mg。2、放射治疗：60Co射线、深度g线或直线加速器作垂体放疗，剂量为180～200rad/d，总剂量为4500rad左右。3、药物治疗：（1）神经调节剂：赛庚定为5－羟色胺拮抗剂，可抑制下丘脑释放CRH，减少ACTH和皮质醇的生物合成。常用剂量为12～24mg/d分次服用，可抑制垂体ACTH的分泌，降低血浆ACTH和皮质醇的水平，治疗期间症状可好转，需长期应用。对轻症库欣综合征效果可，但对重症患者效果欠佳。溴隐亭为多巴胺受体激动剂，可使垂体前叶合成ACTH减少。常用剂量为7.5～10mg/d，分次口服。（2）肾上腺阻滞剂：氨基导眠能可抑制胆固醇转变为孕烯醇酮，阻止皮质醇生成。常用剂量0.75～1.5g/d，分次口服。但服药期间需用小剂量糖皮质激素，以防止发生肾上腺皮质功能减退危象。肾上腺肿瘤的治疗1、手术治疗：（1）肾上腺腺瘤：需行患侧腺瘤手术摘除，术中及术后需补充适量糖皮质激素。术后半年至一年对侧萎缩的肾上腺多数能够重新获得功能，少数不能恢复者终身激素替代。本病预后较好。（2）肾上腺腺癌：发展迅速，转移较早，应尽早切除原发肿瘤，术后加用药物治疗。如已有局部转移，应尽可能切除原发病灶和转移灶，术后加用药物治疗。本病预后不良。2、药物治疗：（1）氨基导眠能：用法同肾上腺增生。（2）双氯苯二氯乙烷（O，P’－DDD）：为杀虫剂DDT的衍生物，能选择性作用于肾上腺皮质网状带和束状带，抑制11－β羟化酶和胆固醇侧链断裂酶，并使肾上腺皮质出血坏死，导致皮质醇合成减少。主要用于肾上腺癌的治疗，常用剂量为4～10g/d，分次口服，数周至数月后改为维持量，约2～4g/d。（3）甲吡酮：为11－β羟化酶抑制剂，与氨基导眠能合用疗效更佳。起始剂量为1～2g/d，分次口服，逐渐加量至4～6g/d。（4）酮康唑：为咪唑类衍生物，可通过抑制11－β羟化酶和碳侧链而抑制皮质醇合成，对肾上腺肿瘤疗效迅速。可予400～600mg/d，分次口服。异位ACTH分泌综合征的治疗1、手术治疗：切除原发肿瘤，必要时双侧肾上腺切除以缓解症状。2、药物治疗：（1）激素合成酶抑制剂：用法同肾上腺肿瘤。（2）米菲司酮（RU486）：对糖皮质激素受体有高度亲和力，可在受体水平拮抗糖皮质激素的作用。常用剂量为每次200mg，每日2次。