医学论文,基底细胞样鳞状细胞癌

基底细胞样鳞状细胞癌

临床与实验病理学杂志1999年第2期第15卷综述

作者：倪型灏

单位：倪型灏（浙江省肿瘤医院，杭州　310022）

关键词：癌；鳞状细胞；病理学；临床

　　中国图书分类号　R730.261

　　文献标识码　A　　文章编号　1001-7399（1999）02-0149-03

　　基底细胞癌主要见于皮肤及肛管的一穴肛原癌中的基底细胞癌型，而发生于粘膜，尤其是上呼吸消化道的基底细胞癌样病变则甚少提及。1986年Wain等〔1〕首次报道10例位于舌、咽和喉部形态酷似皮肤基底细胞癌，并伴有小的囊腔和灶性坏死，以及常含局部鳞癌或鳞状上皮异型增生成分的癌，将其命名为基底细胞样鳞状细胞癌（basaloidsquamouscarcinoma,BSC）。由于其急骤的临床进展，较差的预后和常易与原发部位的低分化鳞状细胞癌、腺样囊性癌、鳞腺癌、小细胞癌等相混淆，因此已引起国内外学者的关注，尤其是90年代以来，类似的报道逐渐增多，迄今已达150余例〔1～13〕。尽管目前对BSC的命名、发病率、来源和生物学行为的认识尚未统一，然其独特的病理形态学改变和临床表现、生物学行为，相信随着报道病例的增多和资料的积累，认识将会不断深入和提高。为此我们收集近期的一些文献资料作简要综述。

　　1　发病状况及临床特征

　　BSC可见于肛门、胸腺、子宫颈、支气管等各种部位，好发部位则见于咽喉、舌根、食道、鼻腔、鼻咽、口腔等上呼吸道和上消化道。临床表现与典型的原发部位鳞状细胞癌相似，然大多发生于老年人，以50～60岁组为著，男性居多，多数有明显的吸烟和饮酒史。瘤体的大小随部位的不同而异，平均瘤体直径在食道和上呼吸、消化道可达3～5.5cm。临床期别以Ⅲ、Ⅳ期居多，具明显侵袭经过和恶性行为〔1～5〕。

　　至于BSC的确切发病率不清，有资料报道在食管约占癌瘤的0.3%～4.0%〔6〕，但新近Sarbia等〔2〕回顾复习其医院1978～1992年150例经手术切除，无远处转移的食管癌中发现BSC17例，占同期食管癌11.3%。因此许多学者认为，BSC作为鳞癌的特殊类型并非罕见，以往如此低的发病率与原先此类病变部位尚未承认有BSC的存在，抑或对其缺乏认识而错诊为腺样囊性癌、腺鳞癌、低分化鳞癌、小细胞癌等有密切的关系。

　　2　主要的病理变化

　　2.1　巨检　肿瘤的大体改变大多文献均甚少提及，可能系回顾性资料缺乏可比性差异所致。Abe等〔3〕报道7例食管BSC指出，4例为外生型，3例为溃疡型；Coppola等〔7〕报道口腔8例BSC，发现4例呈粘膜溃疡，3例有周围软组织和骨组织浸润；Luna等〔5〕报道的9例上呼吸消化道BSC均呈灰白、质硬的中心溃疡状肿块，并浸润软组织，由此提示该肿瘤可表现以外生、溃疡型为主，并均可有明显的局部周围组织的侵犯。

　　2.2　镜检　病变基本的形态特征是肿瘤主要由基底细胞样癌成分和密切相关的不等量鳞状细胞成分所组成。Wain等〔1〕最早描述基底细胞样成分具有：（1）呈实体小叶状生长，与表面粘膜相连；（2）密集的小细胞，胞质少；（3）核深染，无核仁；（4）含有粘液样物质的小囊腔隙，可被PAS和（或）AB染色。其后许多学者补充报道指出，基底细胞样成分亦常呈：（1）巢状、条索、假筛孔腺样、岛状、分支吻合小梁状和浸润性指状等多种排列结构〔2，4，7，8〕；（2）明显的细胞巢中央存在无角化性的粉刺型坏死（16/17例，94.1%）〔2，3，5〕；（3）癌巢周边瘤细胞典型的栅状排列〔4，5〕；（4）巢周间质明显透明基底膜样物质的沉积和玻璃样变〔2，8〕；（5）显著活跃的核分裂象（15～40个/10HPF）〔3〕和嗜周围神经侵犯倾向〔7〕等。上述变化也为BSC的特征性改变，多与普通鳞癌不同。

　　至于病变内的鳞状细胞成分，为肿瘤的非主要变化，可多可少，少量文献有缺乏鳞状细胞成分的纯型BSC报道（Moro等18/37例，占48.6%；Sarbia等1/17例，占5.8%）〔2，4〕。通常癌内鳞状细胞成分可表现为（1）高-中分化的鳞癌，且与基底细胞样癌成分不相移行或融合；（2）基底细胞样癌巢中单个细胞角化，灶性鳞状细胞分化和角化珠的形成；（3）BSC表面或邻近区披覆鳞状上皮存在原位鳞癌抑或异型增生改变。至于癌的转移病灶形态亦可呈现基底细胞样或鳞状细胞样癌两种成分〔5〕。

　　2.3　电镜及DNA检测　BSC电镜的特点表现为基底样癌细胞小、多边形，核小、深染，缺乏明显的核仁。细胞间存在紧密连接，胞质内有突出的游离核糖体和桥粒，偶见张力原纤维。胞内通常缺乏粘液滴、微绒毛、细胞内腔、肌丝和神经内分泌颗粒〔3，7〕。光镜下所见的细胞腺腔或囊腔，其本质在电镜下则表现为衬覆一层基底膜的囊性腔隙，内充塞有用于复制基底膜的散乱球状颗粒物质，而非真性腺腔。典型鳞癌细胞可见桥粒、致密体和角蛋白张力丝纤维〔1，7，9〕。

　　Luna等〔5〕对9例BSC行DNA流式细胞仪检测，证实5/9例为异倍体DNA含量（增殖活性11%～18%）、4/9例为二倍体含量（增殖活性4%～7%）。

　　Abe等〔3〕对7例食管BSC行DNA图像分析直方图检测，发现肿瘤均显示异倍体类型（基底细胞样癌区DNA指数1.48～2.40，平均1.95；鳞癌区DNA指数为1.29～2.50）。

　　2.4　组化及免疫组化　通常BSC内两种癌组织成分对PAS（伴或不伴淀粉酶消化）、AB、粘液卡红染色呈阴性反应，然癌周粘液样基质和癌巢内微囊腔隙内含物常显示AB（pH2.5）强阳性反应，证明其富含唾酸粘液〔3，7〕。

　　文献中BSC曾采用多种抗体检测，藉此试图区别不同上皮癌肿的成分抑或组织来源。主要的抗体包括（1）上皮源性广谱的CK（MNF16）、AE1/AE3、CEA，不同分子量的CK14、CK19、CK5/6/18、CK8（主要表达腺上皮及腺癌）、CK10/13（除基底细胞外的其它上皮细胞）；（2）特异性肌性抗体desmin、α-SMA、S-100；（3）间叶源性vimentin；显示微囊腔基底膜相关抗体laminin（层连蛋白）和Ⅳ型胶原蛋白；（4）神经内分泌性NSE、CHG-A、synaptophysin以及基因及增殖活性相关抗体p53、EGFR、PCNA、Ki-67、MIB-1等〔2～4，7，8，10〕。然其结果除CK14、CK19外大多的免疫表型对BSC缺乏诊断特异性。Abe〔3〕和Sarbia〔2〕采用系列标记分别对7例和17例食管BSC进行酶标检测，发现CK14、CK19主要位于正常鳞状上皮的基底层和BSC的基底细胞样癌成分中，而仅偶尔小灶出现在其他鳞状上皮层内，指出此类标记具有表型的特异性和鉴别诊断价值。

　　至于上述特异性肌性抗体和神经内分泌抗体，在BSC文献中也偶有单项表达的报道〔8，11〕，由此也提示基底细胞样癌成分可能具有向肌性抑或神经内分泌方向分化的倾向。

　　3　鉴别诊断

　　BSC由于具有其它癌瘤类似的临床表现，病理上又呈现形态多样的细胞类型和组织构象，以往常将其误诊为其它类型的癌，应引起重视。诊断上主要需与以下癌肿进行鉴别。

　　3.1　实体型腺样囊性癌　与BSC两者在光、电镜下均表现以失去分化的癌细胞为特征，是文献中误诊最多的病理类型。而BSC主要特征为：（1）瘤内常明显存在不等量鳞癌或鳞状细胞分化的成分，并可见与表面鳞状上皮相延续；（2）肿瘤易出现细胞核多形性，活跃的核分裂象和特征的癌巢中央粉刺状坏死；（3）缺乏真性腺管结构和典型导管细胞和肌上皮细胞两种类型；（4）电镜下无管腔上皮微绒毛和细胞内腔；（5）免疫组化基底样细胞区S-100、α-SMA肌性标记通常阴性或仅灶性阳性；CEA亦阴性（腺样囊性癌60%～90%可呈阳性）；（6）临床虽具明显的侵袭性行为，但较少累犯原发部位的正常粘液腺导管和腺泡，均与涎腺源性腺样囊性癌表现不同〔2，3，5，9，11〕。

　　3.2　小细胞癌　BSC缺乏鳞状细胞成分时，形态常酷似中间型小细胞癌，因两者选择治疗方案各异（小细胞癌多采用类似肺小细胞癌的化疗首选方案），鉴别诊断十分重要。通常小细胞癌表现为：（1）缺乏癌组织典型小叶状和筛孔、假腺状生长类型；（2）癌细胞多排列呈镶嵌状，无明显细胞巢周栅状排列，间质稀少，血管丰富，坏死成片状，而非粉刺状；（3）多取材切片，通常找不到浸润或原位鳞癌、小灶的鳞状细胞分化和异型增生灶；（4）免疫组化除表达上皮性标记外至少可表达2种以上神经内分泌标记（如CHG-A、synaptophysin等）〔2，11〕。与BSC相区别。

　　3.3　鳞腺癌　（1）除鳞癌外，存在有明显的导管腺癌成分，胞质内含有AB染色阳性的粘液；（2）电镜可显示细胞内腔或微绒毛结构；（3）免疫组化低分子CK8腺癌呈阳性表达。与BSC不同。

　　3.4　传统低分化鳞癌　与BSC均可呈巢状、条索状浸润，但前者表现为：（1）癌细胞相对大、异型更明显；（2）癌巢间常缺乏明显基质玻璃样变或基底膜样物质的沉积；（3）缺乏AB、PAS染色阳性的微囊腔隙和特征性粉刺状坏死；（4）免疫酶标CK5/6/18、CK10/13阳性，而CK14、CK19阴性〔3，5〕。

　　3.5　涎腺源性基底细胞腺癌（尤其是实体型）　与BSC两者均表现为癌细胞小、彼此相对一致、癌巢周边呈栅状排列。然前者主要表现为：（1）常见于大涎腺部位，偶发生于小涎腺者则以唇腺常见，属低度恶性肿瘤。（2）肿瘤可有不完整的包膜，巢内癌细胞小，可见核仁，中央区常可呈涡状排列，部分肿瘤区亦可呈真性腺管结构，鳞状化生多不明显，也无典型鳞癌成分。（3）肿瘤缺乏特征性的粉刺型坏死，间质少，核分裂象相对少见，也多无基膜的明显玻璃样变。均与BSC不同，可资鉴别。

　　4　治疗及预后

　　BSC是一种高度恶性、侵袭性强且预后差的肿瘤。目前的资料中约70%～78%的病例求诊时即有局部淋巴结转移。近70%患者在治疗期间可发生远处转移，病变常转移至肺、肝、骨、脑、皮肤等处〔5，11〕。最近亦有食管BSC发生下颌牙龈转移的报道〔12〕，由此有学者主张术前应行脑CT、骨扫描检查〔4〕。对于BSC的治疗尚无公认合理的方案，大多学者主张采用根治手术后加放疗为首选方案。鉴于癌瘤远处转移的高发率，亦主张辅助化疗。文献中亦有采用新辅助化疗致使局部肿瘤消退的报道〔10〕。即使如此，BSC的术后复发率、转移率及死亡率仍分别可达60%～100%、50%～100%和75%～100%，多数病例均于诊断后2年内死亡（平均术后生存10.3～25.6个月）〔13〕，显示了其明显的恶性行为。

　　至于BSC与传统低分化鳞癌的生物学行为差异，文献报道不一。Luna等〔5〕曾通过9例BSC和47例Ⅲ、Ⅳ期低分化鳞癌在临床表现，治疗、预后的比较分析，发现并无明显差异。Coppola等〔7〕则通过8例BSC和63例传统鳞癌对照比较，结果显示两组无论在局部复发、远处转移、生存率诸方面均存有明显差异。并指出BSC不同的预后结果与癌内基底细胞样癌和鳞癌细胞成分的比例有关。Sarbia等〔2〕近期通过17例食管BSC和133例传统鳞癌比较，尽管临床预后多项参数两组无统计学意义，但肿瘤细胞增殖参数（细胞分裂指数、凋亡指数和MIB-1增殖活性指数），BSC明显高于传统鳞癌，具有一定的统计学意义。并指出瘤细胞的增殖活性和低分化的形态改变预示了癌瘤不良的预后。Moro等〔4〕通过对Ⅰ、Ⅱ期的肺BSC（34例）和肺低分化鳞癌（33例）分组比较分析，发现BSC组5年生存率＜15%，平均生存20个月，而低分化鳞癌组5年生存率达47%，平均生存40个月（P=0.009），显示了明显差异。

　　5　组织来源

　　关于BSC的组织来源，至今尚无定论。推测：（1）肿瘤可能系处于不同遗传基因的细胞共同发生突变，导致截然不同的恶性细胞繁殖增生，彼此碰撞而成（collisiontumor，碰撞瘤）。（2）来源于病变部位基底层内的全能性原始干细胞（totipotentprimitivecell），因恶性转变并双向增殖形成肿瘤〔9，13〕。由于此种原始干细胞可具有向多方向（包括向鳞状细胞、腺上皮、肌上皮或其它成分）分化的潜能，由此也解释了文献报道中部分BSC病例显示的癌肿免疫组化异质性改变的现象，从而为较多学者所接受。

　　作者简介：倪型灏，48岁，男，副主任医师。研究方向：肿瘤病理

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