最佳答案习惯性流产
流产系指妊娠不到28周，胎儿体重不足1000g而中止者。当自然流产连续发生3次以上时则称为习惯性流产（recurrentspontaneousabortion,RSA）。据统计人类妊娠大约有70%不成功，其中50%左右的受精卵在下次月经来潮之前就发生了流产，即所谓临床前流产。这种流产可能并未被本人察觉而仅仅认为是一次血量偏多的正常月经或延期月经。仅20%左右的自然流产可被患者感知或被医生确诊。真正能够发育成熟正常
分娩者仅占人类妊娠的1/4左右，由此可见人类流产的发生率相当高。搞清流产的病因、病理及发病机制，对于生殖与避孕具有十分重要的意义，也是妇产科领域一个很有临床价值的研究课题。
目前虽然对引起习惯性流产的部分病因及发病机制认识已比较深入，如染色体异常内分泌失调，生殖器官发育不良等对妊娠均有影响，可以导致流产；但仍有40%左右的流产原因不详。随着生殖免疫学研究的不断深入，人们对妊娠免疫，免疫性不孕及习惯性流产的许
多疑难问题有了新的认识，发现免疫因素在生殖过程中具有非常重要的作用，因免疫失调在原因不明的习惯性流产中中有相当的比例，认为流产可能是免疫排斥的一种形式。
下面就是重点探讨习惯性流产的免疫学原因及其治疗方法：
一、病因及发病机制
引起习惯性流产的原因比较复杂，而且常为多种因素共同所致。目前比较明确的病因有：1、遗传因素：约占习惯性流产的4.5%-25%，如胚胎染色体的异常，流产多发生在妊娠8周以内。2、内分泌因素：约占13%-20%，如卵巢黄体功能不全，亦早期流产的常见原因。3、生殖器官异常：约占12%-15%，如子宫发育不良，宫颈内口功能不全症等，多引起晚期流产。4、感染因素：占2%，如病毒或细菌感染，一方面可导致胚胎的发育异常，另一方面可引起生殖器官的炎症，不利于孕卵着床。
除此之外，还有40%左右的习惯性流产原因不明，其中免疫学因素是目前认为比较重要的原因之一。从免疫学的角度看，胎儿－胎盘单位含有来自父母双方的遗传基因，对母体来说它是一个半同种移植片。“胎儿同种移植”的成功即妊娠的成功，必须依赖阻止有害的母体免疫反应。同种异体的胎儿－胎盘单位不被排斥的机制目前认为主要有：1、母体对主要组织相容性抗原复合体（MHC），滋养层（TLX）及丈夫B淋巴细胞等产生封闭抗体，阻止致敏T细胞对胚胎的攻击；2、母－胎接触面的封闭因素：如封闭抗体及封闭因子；蜕膜细胞的免疫抑制；来自子宫的淋巴结免疫抑制；滋养层细胞抗原部位被遮盖等；3、母体内的各种免疫抑制因子的作用:如孕激素，绒毛膜促性腺激素，碱性磷酸酶，早孕因子，甲胎蛋白及淋巴因子等；4、胎儿的封闭因素；5、当以上的某个环节出现异常时，滋养层或胚胎受到免疫攻击，导致胚胎的死亡，妊娠的终止。因此按照免疫学的观点，流产也是一种免疫排斥反应，是同种移植物失败的结果。关于习惯性流产的免疫学机制目前尚未完全搞清，现将几种有说服力的观点简述如下：
一）夫妇HLA相容性高
在人类白细胞、血小板，脏器组织的细胞膜表面有同种异体的组织相容性抗原（histocom-patibilityantigens,HLA）。它是一类糖蛋白，以整合蛋白质的形式存在于淋巴细胞，血小板及精子的质膜上。人类主要组织相容性复合体（majorhistocom-patibilitycomplex，MHC）或HLA复合体是估计有1000个基因的基因群，仅次于第六对染色体上，共有4个主要位点A，B，C，D//DR，这些位点编码特殊的细胞表面糖蛋白：即HLA抗原，它可刺激机体产生HLA抗体。实验研究显示，HLA抗体特别是D/DR抗体具有抑制夫妇间淋巴细胞反应（MLR）的特性，它可封闭淋巴细胞反应，保护胎儿免受母体免疫系统的攻击，因此被认为是维持妊娠所必需的封闭因子。当妇女在遗传学上与其丈夫是纯合子时，与丈夫共有HLA抗原，特别是D/DR抗原系的相似性高，则不能刺激母体产生维持妊娠所需要的抗体。因缺乏这类抗体的调节作用，母体免疫系统容易对胎儿产生免疫学攻击，把胎儿作为异物排斥而造成流产。大量证据表明习惯性流产的夫妇具有共同HLA抗原的频率较正常对照组显著增高。并发现与习惯性流产的抗原主要表现在HLA－D伞点上。配偶间D/DR抗原的相容性越高，习惯性流产的发生率也越大。另外也有研究发现当夫妇高度共有HLA－A，HLA－B位点时，习惯性流产的发生率也明显高于正常对照组。
此外，还有人认为共有HLA不是引起流产的主要因素，而夫妇间共有滋养层－淋巴细胞交叉反应抗原（trophoblast-lymphocytecross-reactine,TLX）时，则可引起流产。因TLX可能刺激产生免疫阻断因子，如果发生TLX共有，则不能产生维持正常妊娠所必需的保护阻断因子，也就不能产生直接对抗胚胎抗原的封闭抗体，从而导致免疫性习惯性流产。关于TLX与HLA的关系目前尚不清楚，它被认为是小量的组织相容性抗原，TLX基因通过与HLA基因不平衡相连而遗传因此HLA共有抗原是TLX共有抗原的指示剂。由于有关这方面的实验报道有限，其详细的发病机制有待进一步的研究发现。
二、封闭抗体少
在正常孕妇的血清中，存在一种抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体，它可抑制淋巴细胞反应（MLR），封闭母体淋巴细胞对培养的滋养层的细胞毒作用，防止辅助T细胞识别胎儿抗原的抑制物，并可阻止母亲免疫系统对胚胎的攻击。封闭同种抗原刺激的淋巴细胞产生巨噬细胞移动抑制因子（MIF），故称其为封闭抗体（blockingantibodies,BA）目前发现的封闭抗体主要有以下几种：
1、抗温B细胞抗体：为抗胎儿B淋巴细胞表面HLA－D/DR抗体；
2、抗冷B细胞抗体：系非HLA冷B抗体；
3、抗特异性抗体：对母体辅助T细胞表面HLA－D/DR受体的基因抗体；
4、抗TLX抗体：是对绒毛及淋巴细胞共同抗原的抗体，可封闭混合淋巴细胞反应；
5、抗Fc受体的抗体：为封闭丈夫B淋巴细胞上Fc受体的非细胞障碍性抗体；
6、抗父体的补体依赖性抗体（APCA）。
关于封闭抗体的作用机制：体外研究显示妊娠时母体可产生致敏T细胞，它能破坏胚细胞。但致敏T细胞的杀伤功能可被性抗体所抑制，然而习惯性流产的妇女约80%-90%测不到这种特异性的封闭抗体，体内存在未被抑制的细胞毒细胞。这些细胞可直接作用于胚胎，或通过释放炎性介质间接损害胎儿或胎盘，而导致流产。
三、抗精子免疫
有关抗精子抗体（antispermantibodies,ASA）引起免疫性不孕的研究已较深入。抗精子抗体可以阻碍精子获能及顶体反应，抑制精子穿透宫颈及在子宫和输卵管中运行，干扰精子穿过卵子透明带，影响精卵融合。此外对已形成的受精卵也有一定的影响，抗精子抗体能和受精卵上的精子特异性抗原结合，在补体的参与下引起受精卵的融解。它还可活化巨噬细胞，破坏受精后的前期胚胎发育，导致早期自然流产。Mathur量近作了一项研究，在44对发生过2次以上的早期自然流产的妇女及其配偶中，31名男性（70%），24名女性（54%）或夫妇双方24对（54%）都有效价大于1∶32的抗精子抗体存在，而53对妻子怀孕的夫妇抗精子抗体的效价均在阴性范围，证实了抗精子抗体对前期胚胎发育的损害作用。
四、抗磷脂抗体对习惯性流产的作用
抗磷脂抗体（antiphosphokipidantibodiesAPA）是一组自身免疫性抗体，其中包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝抗体等等。这些抗体在正常体内含量极少，只是当某种原因使其异常增高时方认为是PAP阳性。随着免疫技术的发展，应用高敏感度的放射免疫法（RIA）或酶标免疫吸咐分析法（ELISA）已能检测出磷脂酸（PA）、磷脂酰甘油（PG）、磷脂酸肌醇（PL）、磷脂酸丝氨酸（PS）、心肌磷脂（CL）、卵磷脂（PC）、脑磷脂（PE）等各自的IgG、IgM、IgA3种抗体，并可对各种磷脂进行定性定量测定。
一些研究发现，在自身免疫性疾病、某些因感染、药物或不明原因的疾患中，如果抗磷脂抗体阳性，则习惯性流产的发生率极高。有报道狼疮抗凝血因子（lupusanticoagulantLAC,亦称APA）阴性的系统性
红斑狼疮（SLE）孕妇19%发生流产，胎死宫内；而在LAC阳性的SLE孕妇则高达73%。另有报道在65例LAC阳性的妇女中242次妊娠均未给予治疗，结果95%以流产，宫内胎而告终。并认为抗磷脂抗体阳性与胎儿宫内发育迟缓（IUGR）、妊娠高血压综合征、妊娠性舞蹈病有关，说明抗磷脂抗体对妊娠有一定的影响。
1987年Harris提出了“抗磷脂抗体综合征”的概念，其判定标准为：静脉血栓动脉栓、习惯性流产、产、血小板减少症等临床特征中有一个以上，化验血狼疮抗凝因子（LAC）阳性，并具有IgG抗CL抗体（＞20IU），或IgM抗CL抗体（>20IU）等，上述检查出现一个以上者即可诊断抗磷脂抗体综合征。
关于抗磷脂抗体导致流产的机制可能是：1、抗磷脂抗体可使胎盘血管出现多发性梗塞，胎盘血流减少而导致流产、死产；2、前列环素（PGIα）对维持胎儿循环起重要作用，抗磷脂抗体能抑制胎儿血管内的PGIα产生，故可因胎儿循环障碍而发生流产；3、抗磷脂抗体可直接引起滋养层的操作，从而导致流产、死产。至于哪种磷脂对滋养层起特异作用，还是今后值得研究的重要课题。另外也有人认为抗磷脂抗体不是作用于妊娠早期导致流产，而仅仅是作用于妊娠中、晚期使胎儿死亡。至于抗磷脂抗体为何会出现异常，以及如何治疗等等问题都尚有待进一步的研究解决。
五、血型抗原
因血型不合导致流产或死胎最常见的类型是ABO血型及
Rh血型不合。Rh抗原存在于血细胞中；ABO抗原则不仅局限于红细胞内，在植入前胚胎、胎儿和胎盘组织及多种组织体液中也能找到。由于胎盘的屏障作用，使母胎血液循环分开。但因屏障上的某些缺陷，裂隙或创作可使胎儿红细胞有机会进入母体血液循环，刺激母体产生抗体。红细胞表面附有ABO抗原或Rh抗原等，仅0.1-0.3ml的红细胞即可致敏母亲，造成母胎间ABO血型不合或Rh血型不合，导致临床上常见的同种免疫现象。其中以母为Rh阴性，胎儿Rh阳性的血型不合引起的后果最严重。在我国则以母为O型，胎儿为A型或B型者的血型不合最常见。母体产生的抗A抗B或抗AB抗体多为IgG，是7S球蛋白，可通过胎盘屏障作用于胎儿红细胞上，造成胎儿溶血性贫血，胎儿水肿，影响胚胎发育，致使流产发生，但一般多为晚期流产。
六抑制细胞
80年代初期有关学者将参与调节母体胎儿排斥反应的抑制细胞分为3型:Ⅰ型抑制细胞为一类非T细胞性小淋巴细胞，主要颁布于子宫蜕膜和子宫静脉血中；Ⅱ型是一类颁布广泛的抑制性T细胞；Ⅲ型是滋养层细胞。这3类抑制细胞在保护胎儿免遭母体排斥，维持正常的妊娠过程中起着非常重要的作用。动物实验显示如果滋养层缺少抑制细胞，推动对细胞毒性淋巴细胞的胎盘屏障作用，则毒性淋巴细胞可侵入胚胎，导致死亡。有人在检查早期自然流产的病人中发现抑制淋巴细胞极少，而人工流产者则可找到，提示抑制细胞的缺乏可导致自然流产率的升高。
总之，习惯性流产与免疫学的关系已越来越引起人们的重视。但生殖免疫学毕竟与移植免疫学不同，尽管胚胎与移植物有其异同之处，但移植物是通过免疫机制的识别而被排斥，而胚胎则是通过免疫机制的识别而被接纳并存活。如果母胎间的免疫调节机制出现异常，母体不能产生抑制细胞毒性淋巴细胞的抑制因子，则可导致胚泡死亡，造成流产。
二、临床表现与分型
习惯性流产是指自然流产连续发生3次或更多，每次发生流产的时间可在同一妊娠月份，也有时间长短不同者。其临床表现与一般流产相同，亦可经历先兆流产－－难免流产－－不全或
完全流产几个阶段。早期仅可表现为阴道少许出血，或有轻微下腹隐疼，出血时间可持续数天或数周，血量较少。一旦阴道出血增多，腹疼加重，检查宫颈口已有扩张，甚至可见胎囊堵塞颈口时，流产已不可避免。如妊娠物全部排出，称为完全流产；仅部分妊娠物排出，尚有部分残留在子宫腔内时，称为不全流产，需立即清宫处理。
根据习惯性流产发生的时间可将流产分为早期习惯性流产及晚期流产。早期习惯性流产系指流产发生在妊娠12周以前，一般多与遗传因素，母内分泌失调及免疫学因素等有关；晚期习惯性流产多指流产发生在妊娠12周以后，多与子宫畸形、宫颈发育不良、血型不合及母患疾病等因素有关。
此外还可根据习惯性流产前有无正常生育史，将习惯性流产分为原发性及继发性两种。原发性习惯性流产指与同一丈夫从无正常妊娠，多次在妊娠20周前流产；继发性流产是指患者与同一丈夫有过正常妊娠至少分娩过一次活婴，或虽然未分娩过但流产多发生在妊娠20周以后。
三、免疫性习惯性流产的诊断与检查
一、一般性诊断
包括病史询问（内、外、产科史、代谢病史、感染中，宫内有无异物存放，有无药物中毒，接受放射线治疗等），体检及盆腔检查时应注意子宫大小、位置，附件情况，基础体温测定，宫内膜检查，子宫输卵管造影，必要时作宫腔镜和腹腔镜检查。实验室检查包括血常规、血沉、血型及精液常规等。
二、特殊检查
1、对疑有遗传性疾病者，夫妇双方均应做染色体核型检查，或进一步做夫妇的家系遗传学调查和系谱绘制。
2、激素测定，包括雌激素和孕激素、绒毛膜促性腺激素等的定量检测。
3、尿、宫颈粘液培养了解有无微生物感染。
4、对于流产后妊娠物的病理解剖及细胞遗传学的研究。
5、怀疑患自身免疫性疾病者要检测APA。
经以上全面检查，逐一排除常见原因而病因仍不明者，应疑为免疫性习惯性流产，需做免疫学检查。
三免疫学检查
1、首先应用混合淋巴细胞培养反应（MLR）及淋巴细胞毒性抗体测定，鉴别原发性与继发性流产。原发性流产多发生在妊娠20周以内，丈夫和妻子比正常配偶共有更多的HLA抗原，妻子不具有抗配偶免疫，对丈夫表现出较微弱的混合淋巴细胞培养反应，血清不含有混合淋巴细胞培养阻断因子，白细胞治疗有效。继发性流产配偶间不共有HLA抗原，妻子有补体依赖或补体非依赖抗配偶淋巴细胞毒性细胞，对一组细胞显示多性抗体，肝素治疗有效。
2、抗精子抗体的测定：可用精子凝集试验检测精子凝集抗体，精子制动试验检测精子制动抗体，免疫珠试验检测精子结合抗体。
3、血型及抗血型抗体测定：丈夫血型为A或B、或AB型，其妻子为O型又有流产史者，再怀孕时应进一步检查丈夫是否属于A2型，A2型不引起ABO血型不合。反之丈夫为A或B或AB型时则应考虑检测妻子有无抗A,抗B或抗AB抗体，并作好妊娠监测以防止流产、死产。
