【是否处方】处方【是否医保】否【用法用量】"下列口服及静脉注射给药之建议剂量只是概略指标，本药的实际剂量应依据个别病人的需要而加以调整，建议剂量只有起始剂量，因此治疗过程中应藉由临床判断并辅以他克莫司血中浓度的监测以调整剂量。口服给药每日剂量分2次投予。最好是在空腹或至少进食前1小时或进食后2-3小时服用胶囊，以达到最大吸收量。口服胶囊时，通常须连续服用以抑制移植排斥作用，并没有治疗期间的限制。静脉注射给药输注用浓缩液必须在聚乙烯或玻璃瓶中用5%葡萄糖注射或者生理食盐水稀释。所形成的最终输注用溶液的浓度必须在0.004-0.1mg/mL范围间。24小时内输注20-250mL。此溶液不可以一次全量快速注释给药。当患者的状况允许时，应尽快将静脉注射疗法改为口服疗法。静脉注射疗法不应该连续超过7天。首次免疫抑制剂量-成人肝脏移植者为0.1-0.2mg/kg/天，肾脏移植患者为0.15-0.3mg/kg/天，分2次口服。应该在肝脏移植手术后约6小时以及肾脏移植手术24小时内开始给药。如果病患的临床状况不适于口服给药，则应该给予连续24小时的静脉输注他克莫司治疗。起始静脉注射剂量对肝脏移植患者为0.01-0.05mg/kg/天，而对肾脏移植患者为0.05-0.1mg/kg/天。首次免疫抑制剂量-儿童儿童病患通常需要成人建议剂量的1.5-2倍，才能达到相同的治疗血浓度。肝脏及肾脏移植：0.3mg/kg/天，分2次口服。如果不能口服给药时，应该给予连续24小时的静脉输注，对肝脏移植的儿童为0.05mg/kg/天，而对肾脏移植的儿童为0.1mg/kg/天。维持治疗需要口服本药来达到连续免疫抑制作用以维持移植物的生存。在维持治疗中常可减低剂量。主要是根据各病患个体对于排斥及耐受性的临床评估而调整。在病患手术后的恢复期，本药的药物动力学可能会改变，因此需要调整本药的剂量。如果疾病发生变化（例如产生排斥现象），必须考虑更换免疫抑制疗法。增加激素、使用短期的单株/多株抗体以及增加本药的剂量都曾被用来控制排斥发作。如果有中毒征兆（例如明显的不良反应）出现，必须降低本药的剂量。当本药和激素合用时，激素用量通常可以减低，且在少数病例中可以持续地进行单一治疗法。对传统免疫抑制治疗无效如果病患以传统免疫抑制治疗无效，出现排斥作用时，本药的治疗应该以该特定移植中首次免疫抑制所建议的初始剂量来开始给药。同时给予环孢素及本药可能会延长环孢素的半衰期，并且产生毒性作用。应该在考虑环孢素的血浓度以及病患的临床状况后，方可开始使用本药治疗。实际上，通常是在停止给予环孢素后12-24小时才开始使用本药。由于环孢素的清除率可能会受影响，所以在换药后应继续监测环孢素的血药浓度。特殊病人:肝功能不全之病患：对于手术前或手术后功能不全，如最初移植物功能不良的病患可能需要减低剂量。肾功能不全之病患：由于他克莫司的肾清除率很低，所以依据药物动力学的原则是不需要调整剂量。但是由于其潜在的肾毒性，所以建议小心监测包括血肌酐、肌酐清除率的计算及排尿量等肾功能。本药的血中浓度不因透析而降低。老年病患有限的经验显示其剂量应同成年患者。"【不良反应】由于大部分用药者存在有严重的疾病和同时并用许多其它药物，常很难确定与免疫抑制药物有关之不良反应。有证据显示，下列许多药物不良反应是可逆转的，并且可经由剂量降低而改善。和静脉给药相比，口服给药发生不良反应的频率明显地较低。下列药物不良反应乃是依据身体系统及其发生频率来编排的。心血管系统-经常性：高血压。偶发性：
心绞痛、心悸、渗液（例如心包积液、胸膜积液）。罕见性：包含
休克之低血压、心电图异常、心律失常、心房/心室纤颤以及心跳停止、血栓静脉炎、出血（例如胃肠道、大脑）、心力衰竭、心脏扩大、心跳缓慢、心室和/或室间隔肥大（包括心肌病）。特异性：血栓、栓塞（例如肺栓塞）、缺血（例如大脑）、梗塞（例如心肌、肾、脑）、昏厥、心包炎、血管疾病。神经/感觉系统-经常性：震颤、头痛、失眠、知觉失常、视觉失常（例如白内障、弱视）。偶发性：抑郁、神经病变、神经过敏、焦虑、紧张、情绪不稳、健忘、脑病变。罕见性：偏头痛、精神混乱、昏眩、反应降低、嗜睡、幻觉、多梦及思维异常、激动、精神异常、青光眼、听觉障碍（例如耳鸣、耳聋）、畏光。特异性：麻痹（例如四肢瘫痪）、昏迷、抽搐、迟钝、言语失常（例如失语症、发音障碍）、反射失常、敌意、视网膜病变、皮质性眼盲、味觉丧失。肾脏-经常性：肾功能异常（如血肌酐升高、尿素氮及尿量的增加或减少）。偶发性：肾组织受损（如肾小管坏死）。罕见性：透析依赖性肾功能衰竭、蛋白尿、
血尿、肾水肿。特异性：溶血性尿毒症、肾小球病（肾小球炎、肾炎）。消化系统-经常性：便秘、腹泻、恶心。偶发性：胆管炎、呕吐、肝功能异常、黄疸、体重及食欲改变、发炎性症状、胃肠道功能失常（例如消化不良）。罕见性：肝组织受损（例如硬化、坏死）、吐血、肠阻塞、腹水、吞咽困难。特异性：胰腺炎、肝肿大、肝衰竭、胆管变形。代谢及电解质-经常性：高血钙、高血糖、低血磷。偶发性：糖尿病、酸/碱平衡失调、血量过多症、低血钾、高尿酸血症（包括痛风）、淀粉酶增加。罕见性：血液中镁离子、钙离子、蛋白质、钠离子浓度降低；血中钙离子、磷酸盐浓度增加、脱水；高血脂症、低血糖。特异性：高血镁、肌酸磷酸激酶增加。骨骼与肌肉-偶发性：抽筋。罕见性：
骨质疏松。特异性：肌肉无力、缺血性骨坏死、关节炎、肌病变。呼吸系统-偶发性：肺功能损伤（例如呼吸困难）、肺萎陷。罕见性：气喘。特异性：呼吸衰竭、肺纤维化。皮肤-偶发性：脱毛、瘙痒、出汗、皮疹、光过敏。罕见性：男性女乳症、多毛症、荨麻疹。特异性：红斑（例如结节红斑）。血液及淋巴系统-经常性：白细胞增生。偶发性：白细胞减少、贫血（例如再生不良性、溶血性）。罕见性：血小板减少、脾肿大、嗜酸性白血球过多、血小板增多症。特异性：凝血异常、骨髓抑制、血小板减少性紫癜。其它-偶发性：不同器官系统（例如中枢神经、呼吸、心血管）水肿、局部疼痛（例如关节痛、神经痛、腹痛、胸痛）、无力、发烧。特异性大小便失禁、前列腺异常、甲状腺及甲状旁腺异常。恶性肿瘤-已知恶性肿瘤会发生在免疫抑制治疗中。他克莫司治疗中曾有特异性之病例被报告会发生良性及恶性肿瘤（例如淋巴及骨髓的上皮及间叶组织）。自身免疫疾病-接受他克莫司的病患中曾有特异性病例发生自身免疫反应（例如血管炎、Lyell综合征、Stevens-Johnson综合征）。过敏反应-使用他克莫司治疗的特异性病例中有过敏反应及非抗体产生过敏性反应，例如发红、瘙痒及非抗体产生过敏性休克等。感染-如同其它的免疫抑制药物，接受他克莫司治疗的病患对病毒、细菌、霉菌和/或原虫感染的可能性会增加。总体而言，接受他克莫司治疗的病患常有报告发生感染。先前已存在的感染症状可能将会恶化。全身性（败血症）和局部性（脓肿、肺炎）感染皆可能发生。如果他克莫司和其它免疫抑制药物一同给予时，过度免疫抑制的危险性将增加。【禁忌】怀孕。对他克莫司或其它大环类药物已知过敏者。对胶囊的其它成分已知过敏者。对聚乙烯氢化蓖麻油（HCO-60）或类似结构化合物已知过敏者。【注意事项】他克莫司的血浓度维持在20mg/mL以下时，多数病患的病情可以成功地被控制。当测量全血浓度时必须考虑病患的临床状况。如果血液浓度低于定量分析法所能测得的定量限度而病患的临床状况不错，则不须调整剂量。在临床使用上，移植后的最初12小时，本药的全血谷浓度通常为5-20mg/mL。对使用器械及驾驶能力的影响：本药可能有视觉及神经系统的干扰作用。使用本药治疗而可能受到此药干扰作用影响的病患，不应该驾驶或操作危险的器械。当本药和酒精一同使用时，此种干扰作用会被加强。【运动员慎用】否【药理作用】在分子水平，他克莫司的作用显然是利用其与细胞性蛋白质（FKBP12）相结合，而在细胞内蓄积产生效用。FKBP12-他克莫司复合物会专一性地结合以及抑制calcinurin，其会抑制T细胞中所产生钙离子依赖型讯息传导路径作用，因此防止不连续性淋巴因子基因的转录。本药是具有高度免疫抑制的药物，其活性在体外及体内实验中都已被证实。本药抑制形成主要移植排斥作用之细胞毒性淋巴球的生成。本药抑制T细胞的活化作用以及T辅助细胞依赖型B细胞的增生作用，也会抑制如白介素-2、白介素-3及γ-干扰素等淋巴因子的生成与白介素-2受体的表达。在分子水平，本药的效应似乎是由结合到细胞性蛋白质（FKBP）所产生，此蛋白质也会造成该化合物累积在细胞间。在体内试验中发现，本药显示出对肝脏及肾脏移植有效。【药代动力学】吸收：老鼠的研究显示，他克莫司是由胃肠道吸收，主要的吸收位置为上胃肠道。在人体中，口服给药后，他克莫司由胃肠道吸收的变异性大。他克莫司约在1-3小时左右可达到血中最高的浓度（Cmax）。在一些病患中，本药会持续一段时间的吸收而形成相对平坦的吸收曲线。他克莫司的平均（±SD）吸收参数列在下表中。肝脏移植病患在口服给药后（0.15mg/kg，1天2次），大部分病患在3天后他克莫司浓度可以达到稳定状态。当进食含中等脂肪含量食物后，他克莫司的口服生物利用率将会降低，因此降低全血中的AUC（27%）及Cmax（50%）和增加Tmax（173%）。当他克莫司和食物同时并服时，吸收的速率及程度会降低。胆汁不会影响他克莫司的吸收，因此开始治疗时就给予口服剂量，或者肝脏移植病患在早期从静注疗法转换成口服疗法皆是有可能的。曲线下面积以及稳定状态之血药谷浓度之间有良好的关联性。因此监测血药谷浓度可以提供良好的全身吸收评估。分布及排除：在人体，静脉输注他克莫司后期生理分布可以用二相法描述。他克莫司和红细胞会强力结合，并导致其全血/血浆他克莫司浓度的分布为20:1。在血浆中此药物会和血浆蛋白高度结合（>98.8%）。主要是血清白蛋白以及α-1-酸糖蛋白结合。他克莫司可广泛地分布在体内。由血浆浓度所算出之稳定状态下的分布体积约为1300升（健康个体）。由全血浓度所算出的相对应资料则约为47.6升。他克莫司的全身清除率（TBC）低。从全血浓度所估算出的健康个体平均清除率为2.43L/hr。在成年肝脏移植者，全身清除率为4.1L/hr。在儿童肝脏移植者，其全身清除率约为成年肝脏移植者全身清除率的2倍。在肾脏移植者，全身清除率为6.7L/hr。有证据显示，当病患的临床状况改善时，他克莫司的药物动力学改变。在肝脏移植病患，从移植后的第7天到移植后的第6个月，其平均口服剂量可以降低28%，而尚能维持他克莫司的平均谷浓度。清除率和/或生物利用率的改变应该是这些效应的发生原因。他克莫司的半衰期长且不固定。在健康志愿者中，半衰期约为43小时。在儿童及成年肝脏移植者，平均半衰期分别为12.4及11.7小时。在成年肾脏移植者，平均半衰期为15.6小时。代谢及生物转化：他克莫司由肝脏代谢后清除。细胞色素P4503A4酶主要进行此代谢作用。也有证据显示有胃肠道的代谢作用。至目前为止，已测定出8种代谢物，其中只有一种代谢物和他克莫司相比之下显示出有免疫抑制活性。排泄：利用口服及静注给予14C-标定他克莫司之后，大部分的放射活性是由粪便中排除掉。约有2%是由尿液中排除。在尿液及粪便中所测得之未变化的他克莫司小于1%。这个结果说明了他克莫司从身体中排除之前几乎已经完全被代谢，且胆汁是主要的排除途径。造成变异性的混淆性因子-年龄、个体差异、代谢作用及并存的病理情况（
肾衰竭、肝功能不全）所导致之变异：有限的经验显示，本药的动力学性质在老年病患中不改变。儿童需要较高剂量的本药，为成年人建议剂量的1.5-2倍，这可能是由于其有较高的代谢转变率。肝机能障碍病患：与具有正常肝功能的病患相比，有血药浓度较高（相对地有较长半衰期及较低清除率）的倾向。由于此药物广泛地被肝脏所代谢，肝功能不正常病患应该小心地监测全血浓度，并且需要调整剂量。肾机能障碍病患：由于此药物几乎完全被代谢，具高脂溶性且分子量为882，所以无法用透析除掉。此外给予单一静脉注射剂量后，其中小于1%进入尿液中。因此从药物动力学的观点，肾衰竭病患或者肾透析病患并不需要改变其剂量疗程。但是对于因为药物引起肾功能不正常之病患而言，有必要调整剂量。【相互作用】曾有报告，咪唑类抗霉菌药（例如克霉唑片剂）、氟康唑及酮康唑、大环内酯类抗生素（例如甲红霉素及红霉素等，曾有报告其血中药物浓度增加达10倍以上）、达拉唑及奥美拉唑等，可使他克莫司的全血/血浆浓度增加，而利福平会使他克莫司的全血及血浆浓度降低。曾有报告指出，同时给予甲基强的松龙会增加或减少他克莫司的血浆浓度。曾经观察到本药和两性霉素B或布洛芬合并使用后增加肾毒性。与环孢素合用：不可以和环孢素并用；如果发生同种异体移植排斥或其他严重不良反应，应考虑换用其他免疫抑制疗法。当同时使用本药时，显示出环孢素的半衰期会延长。此外，会发生协同/加成性的肾毒性效应。基于这些原因，并不建议合并给予环孢素及本药，而对于那些先前服用环孢素的病患，换用本药时要注意。动物中观察到的药物相互作用：本药会减少老鼠对苯巴比妥及安替比林的清除率而增加它们的半衰期。基于本药代谢系统的潜在性药物相互作用：他克莫司是由肝脏代谢后所清除的。细胞色素P4503A4酶类负责本药的代谢。同时使用已知会影响细胞色素P4503A4酶系统的药物时，需要监测他克莫司的血浓度并进行剂量调整。已知会抑制细胞色素P4503A4酶系统的药物：根据体外试验，下列药物可以视为本药代谢的潜在性抑制剂：溴麦亭、可的松、氨苯砜、麦角胺、乙炔雌二醇、甲地孕酮、依他康唑、交沙霉素、利多卡因、甲妥因、咪康唑、咪唑安定、尼卡地平、尼鲁地平、尼伐地平、炔诺酮、奎尼丁、他莫昔芬、三醋酸竹桃霉素、维拉帕米。Naringenine（葡萄柚汁中的黄酮素）已知会抑制细胞色素P4503A4酶系统，可能会降低本药的代谢，使他克莫司的血浓度增加。诱导细胞色素P4503A4酶系统的药物：包括巴比妥（例如苯巴比妥）、苯妥英、利福平、卡马西平、安乃近及异烟肼，它们在理论上会增加本药的代谢，并因此减低他克莫司的血浓度。本药抑制细胞色素P4503A4酶系统-减少其它药物的代谢：本药在体外试验中显示对细胞色素P4503A4酶依赖型代谢有宽广与强效的抑制作用。本药也会抑制可的松及睾丸素的代谢。由于本药可能会影响类固醇激素的代谢，所以口服避孕药的效果可能会降低。基于血浆蛋白质结合作用的潜在性药物交互作用：本药会广泛地和血浆蛋白结合。基于这个原因，应该考量已知和血浆蛋白质有高度亲和力的药物（例如口服抗凝剂、口服降血糖药）可能会产生药物交互作用。其它形式的交互作用：疫苗-使用本药治疗过程中，疫苗可能无效且应该避免使用减毒活疫苗。具有肾毒性/神经毒性的化合物（例如氨基糖甙类、两性霉素B、促旋酶抑制剂、万古霉素、复方磺胺甲基异唑及非甾体类抗炎药、阿昔洛维或无环鸟苷）合用时，可能会增加毒性效果。钾离子：由于本药可能导致高钾血症，或者可能加重先前存在的高钾血症，所以应该避免大量摄取钾离子或者使用保钾利尿剂（例如阿米洛利、氨苯蝶啶及安体舒通）。食物：曾有报告指出，使用本药并用中等脂肪含量之食物时，会明显降低该药物的吸收或口服生物利用率。因此最好是在空腹下或者进食前后2-3小时服用本药以达到最大的吸收作用。【孕妇及哺乳】本药对怀孕者为禁忌使用。在动物试验中（老鼠及兔子）曾经发现本药在致畸胎之剂量下显示对母体亦有毒性。临床前试验及人体实验数据显示此药物可以穿透胎盘，所以在开始使用本药前应该先排除受孕的可能性。由于本药可能影响口服避孕药的代谢作用，所以应该使用其它形式的避孕方法。老鼠的临床前试验资料显示，本药可以分泌入乳汁中。由于无法排除对新生儿的不利影响，所以妇女在接受本药治疗时不应该哺乳。【剂型】注射剂
