（研究进展）规范使用免疫抑制剂、防治严重感染

规范使用免疫抑制剂防治严重感染――肾科应用免疫抑制剂严重感染防治学术研讨会报道

免疫抑制剂用于肾脏病治疗已有悠久历史,新型免疫抑制剂吗替麦考酚酯（骁悉,MMF）在国内肾脏科应用也已有十年,使不少患者的肾脏病得以缓解或治愈。但环磷酰胺（CTX）、来氟米特（LEF）、FK506、MMF、环孢素A（CsA）等免疫抑制剂应用不当也可能出现严重感染并发症,甚至危及生命。2008年7月4日,北京医师协会、北京医学会肾脏病分会在北京召开了免疫抑制剂严重感染防治学术研讨会,在北京医师协会副会长谌贻璞教授主持下,北京大学第一医院、卫生部中日友好医院、北京协和医院以及浙江大学附属第一医院的专家教授分别作了精彩演讲,探讨了应用免疫抑制剂后感染的临床诊治经验及防治措施。

感染病例临床诊治经验

免疫抑制剂使用不当会使感染风险增加,几乎所有免疫抑制剂应用后都有导致感染的病例。目前肾脏科应用的免疫抑制剂主要包括CTX、LEF、FK506、MMF、CsA等。北京大学第一医院吕继成医师和中日友好医院方静医师分别结合临床实践介绍了卡氏肺孢子虫和巨细胞病毒（CMV）等感染病例的临床诊治经验。

卡氏肺孢子虫感染的诊断治疗

卡氏肺孢子虫肺炎（PCP）通常发生在艾滋病等免疫缺陷疾病患者及使用糖皮质激素和其他免疫抑制剂治疗的患者。免疫抑制剂相关PCP的特点是病情重、进展快、死亡率高。几天内可从完全正常的胸片征象迅速进展为弥漫实质性浸润,肺泡灌洗液有大量炎症细胞尤其是中性粒细胞,显示有严重的肺部炎症反应。

近年北京大学第一医院肾内科的严重感染病例都是在免疫抑制治疗3个月左右激素减量后发生,特别是肾功能不全患者易发生。重症肺炎患者的血清肌酐水平显著升高,肾小球滤过率显著降低,淋巴细胞计数显著降低,一般都会低于400个/mm3。

PCP诊断的关键是根据临床经验疑诊,找到肺孢子虫确诊。免疫荧光检测诱导痰肺孢子虫检出率为60%~97%,肺泡灌洗液检出率为80%~95%,肺泡灌洗液和透壁肺活检结合检出率>95%。开放肺活检检出率>95%。

治疗首选方案是复方磺胺甲f唑（SMZco）,如果治疗5天仍然没有任何改善则换用其他治疗方案,患者往往是复合感染,需要综合治疗。北京大学第一医院已制订了使用SMZco预防卡氏肺孢子虫的方案。首先筛选易感人群,如果患者总淋巴细胞<600个/mm3,CD4+淋巴细胞<200个/mm3则需进行预防。

CMV等病毒感染的诊断治疗

中日友好医院肾内科最近几年的严重感染病例包括2例PCP（1例死亡）、4例CMV感染、1例EB病毒脑炎、1例结核扩散。其中CMV感染最为严重,其他感染还包括多瘤病毒引发的脑白质病、微小病毒B19所致贫血、EB病毒脑炎等。

CMV感染常于使用免疫抑制剂3个月时发生。CMV病有临床症状（无力、发热、肌痛、关节痛）,有组织侵袭如肝炎、肺炎,产生慢性器官损伤。治疗采用核苷类似物更昔洛韦。CMV感染的预防有两种策略即预防治疗和抢先治疗,两者各有利弊,目前优先使用哪种尚无定论。一般来说,高危患者推荐3~4个月的预防治疗,更昔洛韦2.5mg/kg每12小时静注或3g/d口服（需要根据肾功能调整剂量）。中、低危患者通常考虑抢先治疗,更昔洛韦5mg/kg,每日2次,共2周。

免疫抑制剂治疗后重症感染的防治措施

北京协和医院李航医师和浙江大学附属第一医院陈江华教授分别从文献和临床实践经验角度对免疫抑制治疗后重症感染的防治进行了探讨。

文献复习及经验

李航医师表示,北京协和医院应用免疫抑制剂治疗的患者多数在3个月左右发病。全部采用SMZco治疗。结合临床实践及文献资料,重要的是对患者进行免疫监测。艾滋病和肾移植患者免疫功能监测和感染预防策略都有值得借鉴的地方。

患者常规免疫功能的监测指标为淋巴细胞绝对计数,加强监测指标包括T细胞亚群及T细胞绝对计数。CD4+CD8+T细胞计数及比值随着病情的演变而变化,CD4+T细胞的变化尤其明显,可以作为判断病情危重程度、预测疾病预后的一个重要指标。

艾滋病治疗经验为,当CD4+T细胞<200个/mm3时,常规给予SMZco预防PCP的发生。当CD4+T细胞<100个/mm3时,只要患者出现发热,不论是否伴呼吸道症状,均应考虑PCP的可能。所有病例皆应考虑细菌、真菌、病毒、支原体先后或同时感染的可能,病情严重应果断进行“四联”治疗。

使用CsA和FK506都规定进行血药浓度监测。MMF临床应用常规剂量（国外2~3g/d,国内1~2g/d）疗效良好。对于高危患者,需要根据血麦考酚酸（MPA）浓度调整MMF剂量,确定个体化治疗方案,避免过度治疗,慢性肾功能不全患者和低蛋白血症患者使用需谨慎。

临床回顾与研究

免疫干预治疗中需要达到疗效与不良反应（如感染、肿瘤发生等）之间的平衡点。陈江华教授通过总结使用MMF治疗的经验同与会者分享了药物使用方案和配伍方面的经验。

浙江大学附属第一医院使用MMF+激素治疗的160例肾脏病患者中,有30例发生肺部感染,平均感染时间（58.8±22.2）天（28~90天）,其中18例轻度感染,12例重度感染。多数使用包含SMZco的综合治疗,如更昔洛韦+SMZco+抗真菌药3联治疗,或更昔洛韦+SMZco或SMZco+抗真菌药或更昔洛韦+抗真菌药2联治疗。该中心肾脏病患者使用免疫抑制剂主要借鉴肾移植患者的治疗经验。

比较免疫抑制剂常规剂量组（104例）和小剂量组（96例）肾移植术后患者的急性排斥反应、肺部感染和患者或移植肾存活情况显示,小剂量免疫抑制剂组急性排斥发生率与常规剂量组没有显著差异（19.8%对17.3%）,但肺部感染发生率显著下降（轻度感染6.3%对15.4%,重度感染5.2%对25.0%）。