肺炎链球菌疫苗免疫效应及研究进展

【关键词】肺炎链球菌免疫效应研究进展

　　肺炎链球菌（Streptococcuspneumoniae，S.p）是社区获得性呼吸道感染的一种重要病原微生物，也是引起全世界细菌感染性疾病的主要致病菌，不仅包括普通感染如中耳炎、鼻窦炎等，甚至还包括危及生命的肺炎、败血症和脑膜炎等疾病。儿童常常是最大的受害者。发展中国家儿童中，无症状鼻咽带菌者普遍，且很易扩散至其他易感人群或发展为疾病，故S.p疫苗在S.p感染防治中的作用越来越突出。本文综述S.p疫苗的组成、免疫效应以及目前在疫苗研制中的一些进展。

　　1目前使用的S.p疫苗　　S.p的致病性与其菌体结构及代谢产物有关，包括荚膜（capsule）、溶血素（pneumolysin）、表面粘附素（pneumococcalsurfaceadhesion）、神经氨酸酶（neuraminidase）。荚膜不仅是其毒力的必须条件，且荚膜多糖有群、型特异性，是分群、型的基础，迄今为止肺炎链球菌可分为46个群，多于90个型［1］。荚膜是S.p的主要致病因素。S.p疫苗接种后可以使机体产生针对荚膜的抗体，起到预防炎性疾病的作用［2］。目前使用的肺炎链球菌疫苗主要有多糖荚膜疫苗、荚膜蛋白质结合疫苗等。

　　1.1多糖荚膜疫苗　　PPV23（1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、33F）含有23种S.p血清型荚膜多糖。造成90％侵袭性肺炎链球菌感染的病原具有荚膜多糖，该疫苗对所覆盖血清型的S.p感染具有一定的保护作用，但有其不足之处：（1）S.p多糖荚膜疫苗的保护作用不是T细胞依赖性的，对免疫系统发育不完善的2岁以下小儿保护性弱［3］，而这些儿童又是侵袭性感染和粘膜感染的高发年龄组；（2）对某些患儿提供的保护作用是有限的，如免疫缺陷和血液系统恶性肿瘤的儿童；（3）不降低粘膜肺炎链球菌的带菌率［4］。

　　1.2荚膜蛋白质结合疫苗　　该疫苗是将荚膜与蛋白质载体相结合，增加多糖荚膜的免疫原性，激发T细胞参与反应，产生免疫记忆，增强免疫效能。7价肺炎链球菌联合疫苗――PCV7，含有7个纯化的肺炎链球菌荚膜多糖，每个多糖又与无毒白喉蛋白类似物（交叉反应物，CRM）CRM197偶联成联合疫苗，其保护作用不仅增强，而且对2岁以下幼儿也具有免疫保护作用，并能诱发免疫记忆。此外还有PCV9（4、6B、9V、14、18C、19F、23F、1、5）和PCV11（4、6B、9V、14、18C、19F、23F、1、5、3、7F）。目前常用的与多糖结合的蛋白有五种：白喉类毒素（Pried）、CRM197蛋白（PncCRM）、破伤风类毒素（PncT）、脑膜炎球菌外膜蛋白复合物（PncOMPC）和既有白喉类毒素又有破伤风类毒素的混合物（PncTD）。结合疫苗对2岁以下幼儿的免疫效能明显增强，使疫苗覆盖血清型S.p在鼻咽部的携带率下降，但是长期使用后可能使疫苗覆盖外血清型S.p携带率增加，从而使其保护作用减弱［5］。

　　2目前使用的S.p疫苗免疫效应

　　2.1系统防御免疫学

　　2.1.1S.p多糖荚膜疫苗有统计显示，婴儿接种S.p多糖疫苗后，对3、4、8、9N和18C血清型病菌抗体反应最好，对1、2、7F、19F和25型抗体反应中等，对12、14、23F、6A和6B抗体反应最差。尽管抗体反应涉及所有免疫球蛋白，但以IgG2和IgG4最多。S.p多糖荚膜疫苗的保护作用不是T细胞依赖性的，对免疫系统发育并不完善的2岁以下小儿保护作用差。抗体会在接种后几个月内快速下降，二次接种也无法引发抗体反应。研究发现，成人和儿童重复给予某些多糖抗原，能产生持续的、小量的抗体应答，这种现象被称为低反应性。当然也有部分人接种疫苗后无此反应，对无反应的接种结果，有一种理论认为，PPV至少可以对年龄较大儿童产生一过性保护，但随之可能发生部分免疫麻痹，使肺炎链球菌的易感性增加［2］。

　　2.1.2S.p荚膜蛋白质结合疫苗在幼儿中，接种与蛋白载体偶联的多糖抗原疫苗，增加了多糖荚膜的免疫原性，激发T细胞参与反应，激发生命早期阶段的记忆应答，使其免疫效能得到了很大程度的增强。许多临床试验发现，PCV的免疫原性在各年龄段的儿童都有很好的体现。例如S.pCRM联合疫苗，首次接种后的抗体反应低，所达到的抗体水平通常在几个月内下降，但连续接种后，可以使抗体反应增强。但是，需要指出的是，疫苗单个抗原的免疫原性受很多因素的影响，如不同的荚膜多糖抗原类型、不同的蛋白载体甚至是接种者的年龄大小等。目前，全球广泛使用的是S.p与破伤风和白喉类毒素偶联的联合疫苗。有人认为，两种疫苗同时接种也会对抗体反应产生影响。比如，当PCV7与流感嗜血杆菌b型（Hib）CRM载体偶联的疫苗（HbOC）同时接种，针对S.p的抗体下降，而针对Hib的抗体水平上升［2］。如果PCV7与DtaP（无细胞百日咳）同时接种，HbOC作为加强接种，这种接种的效果使所有抗体水平下降［2］。另外，研究还发现，抗体反应的不同还与研究（接种）人群的不同有关［2］。但是针对这个问题，纽约罗彻斯特大学医疗中心MichaelPichichero等［6］认为7价结合型S.p疫苗（PCV7）和结合型b型流感嗜血杆菌（Hib）一起使用时，白喉、破伤风类毒素、无细胞百日咳、乙型肝炎和灭活的脊髓灰质炎病毒疫苗（DtaPHepBIPV）联合是安全和有效的。

　　2.2免疫效应研究　　S.p多糖蛋白偶联疫苗对所有年龄组均具免疫原性，并且在婴幼儿中诱导免疫记忆。美国7个地区1998～2001年的监测资料表明：S.p多糖蛋白偶联疫苗能有效降低低龄儿童S.p病的发病率，且可能降低成年人中该病的发生，同时也是减少耐药型S.p病发生的有效工具［7］。　　2.2.1PCV接种和侵入性疾病有研究显示，疫苗接种对早产和低体重幼儿预防IPD很有效［2］。在南非，通过分析HIV感染或无HIV感染儿童的接种结果，评价了PCV9疫苗接种的效果。19922名儿童在6周、10周和14周大时接种PCV9与CRM197的联合疫苗，19914名儿童接种安慰剂。在无HIV感染儿童中，由于疫苗中包含有造成IPD的病菌血清型，因此接种疫苗可使儿童受害率降低83%。在HIV感染儿童中，疫苗接种有效率为65％。儿童接种疫苗对所有血清型病菌所致IPD的预防效率达50%［2］。

　　2.2.2PCV接种对S.p携带者的作用首次公布PCV接种预防效果的报道来自冈比亚。幼儿期接种PCVCRM197联合疫苗，18个月后再接种PPV23，距首次接种20个月后，疫苗血清型载菌量有所下降。就载菌量来说，所有疫苗接种组之间无差异。接种3个剂量PCV疫苗的儿童带有非疫苗型肺炎链球菌者明显比未接种组儿童要常见。总之，幼儿首次接种肺炎疫苗（先接种PCV，再接种PCV或PPV加强）与50%疫苗型的载菌量下降有关，还与至少需要12～18个月的非联合疫苗血清型的检出率上升有关［2］。

　　2.2.3PCV对抗细菌耐药的影响接种S.p疫苗可以降低耐药性S.p感染的概率。研究发现，抗细菌耐药性主要发生在6B、9V、14、l9和23F5种血清型，还有两个相关血清型6A和19A［2］。

　　3研究中的S.p疫苗

　　3.1S.p蛋白质（多肽）疫苗的研究　　正如前文所述，目前的23价肺炎多糖疫苗覆盖的血清型有限而且不是T细胞依赖性的，对免疫系统发育不完善的2岁以下幼儿和老年人的保护性弱；而七价结合疫苗则存在荚膜血清型转换和载体携带的荚膜多糖血清型数量有限，生产成本很高，不利于发展中国家大量使用，并且在肺炎高发人群中的保护作用小等缺陷。而有些抗原，如肺炎链球菌溶菌素、肺炎链球菌表面蛋白A和肺炎链球菌表面粘附素均属毒力因子，已在动物模型中证实可诱发保护性免疫力。这些抗原可用为载体蛋白或作为与细胞因子融合蛋白的一部分，其本身也可作为蛋白疫苗［8］。蛋白质疫苗有以下的优势：（1）生产成本低，能够在发展中国家大规模使用；（2）蛋白质疫苗对各年龄组的人群均能产生保护作用，并诱发免疫记忆；（3）应用高保守的蛋白质疫苗接种，可以产生非血清型依赖的保护作用，保护作用的程度和型别依赖于疫苗中蛋白质的功能［9］。现简单介绍最有希望成为候选疫苗的几种毒力因子。