血管升压素与脓毒性休克

1、血管升压素1.1结构与基本性质血管升压素是由下丘脑视上核和室旁核AVP神经元分泌的九肽激素，其第八位氨基酸为精氨酸，故又称精氨酸升压素。AVP的分子结构与催产素相似，但其第3和第8位分别为苯丙氨酸和精氨酸，相对分子质量为1084.34。其前体经下丘脑垂体束转运到垂体后叶，储存在神经分泌囊泡中。生理状态下，垂体后叶中仅有10C20%的血管升压素可被快速释放入血，血浆浓度保持在2pg/mL，在持续刺激下释放速率则进一步降低。血管升压素半衰期为10-35分钟，在肝脏、肾脏中被代谢分解。1.2AVP释放调节机制AVP的释放调节机制复杂，除神经系统参与AVP的分泌外，调节AVP释放的还有渗透压感受性、容量感受性调节和其他调节方式。渗透压感受性调节生理状态下，血浆渗透压变化是调节AVP释放的最主要因素。渗透调节灵敏度高，血浆渗透压提高2%便可引起AVP升高5pg/ml，发挥抗利尿效应逆转渗透压的增高。动物在水负荷的情况下，血浆渗透压降低，AVP释放减少，血浆AVP含量降低，肾脏重吸收水量减少，尿量增多。容量感受性调节正常情况下，容量感受性调节对AVP的释放不发挥作用，但当血容量剧烈变化时，如失血超过10%以上时可促进AVP释放增多，发挥缩血管效应以恢复血压。其他调节糖皮质激素负反馈调节垂体后叶AVP释放。多种疾病状态如缺氧、酸中毒能刺激颈动脉体化学感受器，促进AVP释放。内毒素、细胞因子、多巴胺、前列腺素等也参与了AVP的释放调节。1.3AVP受体AVP受体为G蛋白耦联受体，根据其分布部位和第二信使途径的不同分为V1、V2、V3受体。此外，AVP与催产素受体具有较强亲和力，可作用该受体发挥作用。①V1受体主要分布于内脏器官、肾脏及冠状动脉血管平滑肌，通过Gq/11与磷脂酶C耦联。V1R激活，通过提高胞内Ca2+水平产生缩血管效应，V1R激活还可通过PKC抑制肌球蛋白轻链磷酸酶，增强肌肉收缩部对Ca2+的敏感性；②V2受体主要分布于肾集合管，通过Gs与腺苷酸环化酶耦联。V2R激活，胞内cAMP增多从而激活PKA，肾集合管细胞胞膜上水通道开放增多，机体重吸收水增多，产生抗利尿效应；③V3受体主要分布于垂体前叶，可与多种第二信使系统结合，介导ACTH释放；④催产素受体OTR不仅存在于乳腺和子宫平滑肌，在主动脉、肺动脉等血管内皮也高度表达。OTR能与PLC耦联，激活后引起磷酸肌醇代谢，提高胞内Ca2+水平，激活eNOS，释放NO产生舒血管效应。

2、AVP与脓毒性休克脓毒性休克是指继发于感染引起的全身炎症反应综合征，运用液体复苏无效的顽固性低血压和器官功能障碍。脓毒性休克时，血管平滑肌收缩反应受损，儿茶酚胺类升压药物难以纠正顽固性低血压状态。脓毒症是血管舒张性休克最常见病因，各种原因引起的的长时间和严重休克的最后共同通路也必然是脓毒性休克。在急性脓毒性休克病人和动物模型，AVP血浆浓度早期增高约10倍，24小时后其水平明显下降。因此，AVP的相对缺乏可能引起血管平滑肌功能状态改变，阻断V1R则会恶化低血压状态。AVP相对缺乏可能由于神经垂体内AVP储存量耗竭，或由于其生成或释放被抑制。渗透压感受性、容量感受性调节机制此时已失常，不足以刺激机体产生足量AVP维持正常血压。SharsharT等已经观察到在重度休克时AVP在神经垂体的储存耗竭现象。SharsharT等。AVP并不升高正常人血压，但在脓毒性休克时，AVP产生强烈缩血管效应，机体对其敏感性显著增强。LandryDW等首先在5例重症脓毒症休克患者中证实，给予AVP可使血压恢复。LindnerKH等告，以40U血管加压素治疗3种抗休克无效的患者，对照组则使用1mg肾上腺素作对照，14例AVP治疗的患者生存到出院，而肾上腺素组只有7例生存到出院，提示AVP组比肾上腺素组有更高的存活率。SingerM等道，8例顽固性脓毒性低血压患者应用一种AVP人工合成类似物――特利升压素后，产生显著的增压效应。美国科罗拉多州总院的一项回顾性病例对照研究表明，持续输注AVP有助于增加脓毒性休克患者平均动脉压，减少儿茶酚胺用量，改善肾脏功能。他们认为脓毒性休克的治疗需要在确定AVP最佳剂量的前提下与儿茶酚胺伍用，同时仅在一两种儿茶酚胺类药物疗效不佳或需要减少这些药物用量时，才应考虑以≤0.03U/min来输注AVP。PatelBM等比较了AVP与去甲肾上腺素对脓毒性休克的治疗效果，发现使用AVP的患者中，80%患者对血管升压类药物需要减少。目前一项大样本多中心试验正在加拿大进行，该试验旨在比较AVP和去甲肾上腺素在脓毒性休克中的效果，并将28日死亡率作为一项重要评判指标。已得出的研究结果显示，与根据血压高低调节AVP静滴剂量相比，小剂量持续输注能更好的预防冠状动脉、肠系膜和皮肤缺血。另外，AVP对肾脏血管收缩作用比儿茶酚胺类药物相对较弱，因此AVP输注对肾脏血流灌注可以提供较好保护，且不引起体内乳酸增高。同时，AVP不收缩肺动脉，可安全应用于有肺动脉高压的患者。多种脓毒性休克动物模型也表明，脓毒性休克时机体对AVP敏感性增强。将内毒素休克大鼠麻醉后研究发现，AVP可增强大鼠提睾肌微血管收缩反应，而去甲肾上腺素则不产生此作用。ClappLH等道，在化学性腹膜炎休克大鼠液体复苏模型，损伤后24小时应用特利升压素，可产生显著的增压效应。WestphalM等道，内毒素血症16小时的清醒母羊模型，对特利升压素敏感性增强。

3、AVP敏感性增高机制3.1AVP受体行为改变V1R长时间脓毒性休克后机体血AVP浓度相对较低，此时给予外源性AVP可与V1R结合，降低各种内源性因素引起的受体失敏。内毒素可直接或间接通过细胞因子、NO和PKC改变V1R功能。在内毒素休克24小时大鼠肝脏、肺脏、肾脏和心脏，发现VIR数目减少，在持续输注内毒素30小时后未休克大鼠模型上也得到了类似结果。V2R和OTRAVP作用于这两类受体产生血管舒张效应，但V2R和OTR在脓毒症时的表达和功能状态的改变尚不清楚。目前已出现这两类受体特异性激动和拮抗剂，V2R和OTR在脓毒性休克中的功能变化和作用将成为新的研究热点。3.2与促血管舒张性因素相互作用脓毒性休克病人NO水平升高，可引起AVP相对不足。AVP可抑制离体培养的大鼠血管平滑肌细胞IL-1诱导的iNOSmRNA表达，减少亚硝酸盐和cGMP产物。MoreauR等道，给予脓毒性休克大鼠特利升压素后，大鼠动脉血压恢复，而离体主动脉组织中iNOS表达量则下降。该实验表明脓毒性休克时机体对外源性血管升压素敏感性增强可能是抑制iNOS的结果。KATP通道在脓毒性休克时持续开放，使细胞处于持续超极化状态，血管持续舒张。抑制KATP通道则有助于恢复正常血管反应性。离体培养的猪血管平滑肌细胞和心肌细胞电生理学实验表明，AVP可关闭KATP通道。V1R激活可触发胞内Ca2+浓度升高，激活钙依靠性磷酸酶和钙调蛋白，有助于抑制KATP。此外，钙调蛋白还可通过核转录因子调节基因转录，下调KATP亚基编码基因表达。3.3与促血管收缩性因素相互作用脓毒性休克时，血浆内皮素-1和血栓素A2水平升高，血管紧张度改变，给予AVP可能增加这些缩血管物质的合成。人血小板体外实验表明，兴奋V1R不仅可激活PLC，而且可激活磷脂酶A2，促进花生四烯酸代谢，血栓素生成增多。在培养的内皮细胞，AVP能增强前内皮素原-1mRNA表达和成熟产物的释放。预先给予原发性高血压大鼠内皮素拮抗剂波生坦后，AVP不再产生增压效应，表明内皮素-1在AVP敏感性增高中具有一定作用。顽固性脓毒性休克临床治疗经验表明，AVP可恢复血管对内外源性儿茶酚胺的反应性。AVP能增强离体大鼠肠系膜动脉的肾上腺素能收缩作用，而V1R拮抗剂或电压门控钙通道阻滞剂硝苯地平则可抑制该效应。3.4与自主神经系统调控相互作用AVP具有神经递质的性质，可调节自主神经系统功能。因此在脓毒性休克时，自主神经系统和AVP系统异常具有明显相关性，NO水平与交感心血管输出量呈负相关更使自主神经系统在调节AVP机制上复杂化。在脓毒性休克死亡病人，iNOS表达量与室旁核和视上核细胞凋亡量呈正比。去除压力感受器的犬模型实验表明，自主神经功能衰竭与机体对AVP增压效应的敏感性和AVP释放异常有关。脓毒性休克病人应用AVP后，产生心动过缓几率并不比正常人高，表明脓毒性休克时，机体正常压力反射已受损害。3.5与下丘脑-垂体-肾上腺轴相互作用AVP促进ACTH释放，进而促进糖皮质激素分泌。脓毒性休克时，机体出现肾上腺皮质功能相对不全，低剂量皮质醇替代疗法可能对该类病人产生有益作用。糖皮质激素可通过促进肾上腺素受体基因表达，恢复血管对儿茶酚胺的敏感性，糖皮质激素也以类似机制增加AVP受体数量。同时AVP替代疗法可能提高皮质醇水平，与皮质醇协同恢复机体反应性。

4.展望目前，AVP在脓毒性休克中的应用多为小样本研究，尚缺多中心、大样本临床随机对照试验来明确AVP的确切疗效。脓毒性休克时，机体AVP水平相对不足与机体对外源性血管升压素敏感性增强的关系尚待深入研究。目前AVP的研究大多仍集中在生理方面，其不良反应的研究则更为有限。因此应建立更好体现人长时间严重脓毒性休克的动物模型，以研究血管反应性、内分泌和自主神经系统三者之间的关系。我们深信，随着各种基础和临床研究的广泛深入开展，AVP在脓毒性休克时高敏感性的机制将更为清楚，其临床应用将更为规范，前景更为广阔。