从帕金森病谈起【神经外科讨论版】 编辑部约稿，要我写篇功能神经外科方面的述评，我想借此机会谈谈近年来与帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）相关的一些问题。原因有三：（1）比重大。采用外科手术的方法治疗的神经系统功能性疾病，包括运动障碍（脑瘫计入内）、
癫痫、疼痛和精神紊乱四大类，共计30余种疾病，PD是其中最常见和致残度极高的一种。过去的5年，在我们1万余例门诊患者中，PD占三分之一[医学教育网整理发布]。在我们研究所近2000例功能脑病手术治疗中，PD手术占一半左右。（2）热点领域。过去的几年，国内外PD手术治疗的理论和技术的发展都很快，并由此引发一些值得认真总结和讨论的课题。（3）PD是我在功能神经外科领域中涉及最早的疾病。过去的10年，在国内外多家医院积累了2000余例PD手术工作的经验，愿与同行分享。
熟悉PD的症状学，正确地诊断和鉴别诊断，是从事PD手术治疗的神经外科医生必须认真对待的第一课。目前为止，PD的诊断仍依据患者的临床表现，过去的三大主征，震颤、僵直和行动迟缓，又加进了平衡障碍。但不是所有的患者都表现出全部的症状，特别是疾病的早期。大约三分之一的患者不表现震颤，平衡障碍也仅见于极少数的病例。震颤型PD的“良性”程度高于迟缓型，以平衡障碍起病的患者最差，后者的药物反应性和手术改善率都十分有限。容易与PD混淆的有这样一些疾病：原发性震颤（EssentialTremor）、进行性核上性
麻痹（ProgressiveSupranuclearPalsy，PSP）、橄榄核桥脑
小脑萎缩（OlivopontocerebellarAtrophy，OPCA）、
Shy-Drager综合征、肝豆状核变性（Wilson’sdisease）、多巴反应性肌张力障碍（Dopamine-ResponsiveDystonia,DRD）、纹状体黑质变性（StriatonigralDegeneration，SND），以及各种原因导致的帕金森综合征（Parkinsonism）等。误诊导致误治的教训，有我们自己的案例，也包括各地转诊、转治的患者。资料来源:医学教育网
国人与欧美人种族上的区别，很容易让人由颅型外观的不同，联想到脑内解剖结构的空间差异。德国人Schaltenbrand等发表的依据白种人脑标本制作的图谱，倍受国际神经外科界的推崇，视为标准脑图谱。但是否适用于国人，一直是中国医生关心的问题。张宇清和张国君等总结了800国人ACPC的长度，与白种人进行对比研究，结果并无明显差异。有差别的是姚家庆的数据，其绝对值明显偏小，推测与标本制作过程中脑组织的皱缩有关。结论是与欧美人相比，国人脑皮层下核团的空间位置并无统计学意义上的特殊性。换句话说，我们还没有找到比Schaltenbrand&Wahren图谱更适用于中国人大脑的图谱。如果有人声称依据国人头颅的特点，独创了脑定位技术，在拿出令人信服的证据之前，可以理解成是一个噱头，不能当真。但是在严肃的学术问题上，我们应该警惕民族主义情绪的渲染，杜绝泛政治化的倾向。
神经影像学的进步使脑内结构的分辨率不断地提高，医生可以在直视下识别并计算核团或纤维束的三维坐标，完成解剖定位。上述通过标准图谱ACPC线，推算靶点坐标的方法，正逐渐显得并不是太重要。MRI以其较高的分辨率优于其他的影像学定位，特别是Tesla较高的MRI机。国际上采用CT定位技术者越来越少，前几年国内流行的所谓必用螺旋CT定位的传说，以讹传讹，实乃没有手枪用矛枪，退而求其次。利用MRI的高分辨率和CT的良好线性，进行图像融合（imagefusion）的技术是更高的境界，但过程较为繁复，尚未普及。
微电极记录技术在手术中的定位作用有多大？是手术不可缺少的步骤吗？11年前，瑞典的Laitinen积极倡导苍白球腹后部切开术，导致近代PD手术治疗的复兴，但他本人从不使用微电极术中记录技术。1999年在加拿大温哥华相遇，我向他讨教这个问题，Laitinen表现出的是外科医生特有的自信，认为微电极记录将只会增加手术的时间。另一个代表人物是美国的Iacono，我在立体定向和功能神经外科领域的启蒙者和引路人。针对Emory大学Delong等人提出的利用微电极记录和刺激技术，寻找核团的运动－感觉区（motor-sensoryarea），他认为是不必要的DD手术时间长，而且很多针道（平均4－6个）的记录制图过程，极大地增加了出血的风险。Iacono以大量的临床病例证明，贴近视束和内囊的苍白球毁损灶最为有效，而微电极记录太过“学究”（tooacademic）。后来发生的事情使外科医生和学院派走到了一起。原来，后者强调的靠微电极探测的运动－感觉区，恰好位于苍白球的腹后部分。Iacono后来也认识到了术中微电极记录的优越性，认为它对解剖靶点的功能确认作用独一无二，对此技术钟爱有加。他在科学问题上的磊落和直率令人敬重。看来，是否使用微电极记录技术定位脑内核团，不仅仅是一个医生个人偏好的问题，解读它所提供的脑内结构的功能信息，还需要术者良好的电生理基础和训练。这一点，可以从美国的Delong、Lenze到加拿大的Lozano等发表的大量文章中体现出来。[医学教育网整理发布]
对微电极记录技术的理解，还可通过作者对细胞放电频率的描述细节窥见一斑。作为细胞生物电的一个基本特点，是同一个细胞的动作电位大小和形状具有一致性。微电极记录到的放电细胞的多少与其阻抗密切相关，阻抗较大（>1MΩ）时容易记录到单细胞的放电，甚至细胞内膜电位，后者用于斑片箝（patchclamp）离子通道的研究；阻抗较小（<10KΩ）时记录到的是场电位，用于集合电位（如诱发电位）的记录。手术中使用的微电极，阻抗介于二者之间，多数情况下记录到的是多细胞放电（multipleneuronalfirings）。多细胞放电在术中容易导致放电频率的误读，并由此导致术者对靶点位置的误判，初学者尤其值得注意。考虑到上述因素，放电频率的计算，应通过动作电位的大小和形状甄别单细胞放电。现在的一些计算机软件不难完成术后数据的分析（off-lineanalysis），得出可信的结论。
过去的几年，国内有关微电极记录技术的报道已有许多，在此难概其全。总之，对微电极定位技术重要性的看法，与术者掌握这项技术的程度有关。掌握好了是个重要的工具，掌握不好也不必排斥它。显微镜问世之前，神经外科前辈不也在切除脑瘤吗？用微电极充门面者亦有之，是极少数。我的看法是，有经验的医生可以没有它实施手术，但有了它可显著增加手术的有效率、安全性和术者的信心。[医学教育网整理发布]
所谓“微米级手术”令人吃惊和费解。常识是红细胞最小，直径只有5－7微米，外科手术精确到微米水平，是蛋白分子上的操作。有人还提出了“靶点更换率”的概念，随后有若干作者引用，这是一个国际上至今还没有见到过的提法。国人能够在技术和概念上频繁独创，我们大家都高兴，但在内容和严谨性上不做界定看起来有些强买强卖，难以扬眉吐气。我猜想，只要术中毁损的靶点与术前影像学确定的解剖靶点有差别，即应计做“更换”。问题是，多大差别算不同？1微米算不算？在“微米级手术”的基础上，“靶点更换率”理论上必然是100％，“以子之矛，陷子之盾”，其人能应否？更何况，微米的差别在现今的神经外科手术中毫无现实意义。至于所谓的“边界定位法”，同行们认为是作秀，权作特殊时期的一段插曲，勿需赘言。
早在微电极记录技术成功地应用于临床之前，神经外科医生就采用电刺激的方法确认手术靶点的位置，及其距离重要脑结构的远近。与尖端直径几十微米的微电极不同，毁损电极的直径一般大于1毫米。在完成一个有效、安全的毁损之前，利用毁损电极行电刺激，称为macrostimulation，与微电极本身的microstimulation相区别。北京功能神经外科研究所的庄平博士为它取了一个很贴切的译名DD宏刺激。在此之前，国内多把它译为粗刺激，与其原意及实际作用有差别，容易从字面上怀疑其方法的精确度，引起误解。术中靶点区域高频率的宏刺激，可显著改善PD的症状，这种现象的认识不仅是术中靶点位置确认的依据，并最终导致慢性脑深部刺激（DeepBrainStimulation，DBS）疗法的诞生。
DBS装置的刺激电极接触面大、接触点多，术后有足够的时间寻找最佳刺激位点和刺激参数。几年前，丘脑底核的DBS疗法在美国通过了严格的FDA审查，其可逆性和可调节性优势受到医患双方的青睐。由于回避了组织破坏的环节，DBS也更容易掌握，更安全，是目前PD手术治疗又一种比较理想的选择。值得指出的是，毁损术已经有半个多世纪的历史，除DBS亦可发生的并发症之外，至今尚未见到额外的“功能缺失”的报道。在门诊中，我们见到2例10多年前在安徽省立体定向神经外科研究所接受丘脑切开术的患者，其手术对侧的震颤症状稳定地得到控制，无任何相关的“功能缺失”之主诉和体征。Laitinen随访了1例双侧苍白球切开术后33年的患者，其“神经系统功能状态良好”。
除了上述安全性和可逆性的考虑之外，人们还尤其关心DBS与毁损手术的疗效差别。在强调前者疗效更好的时候，容易犯对比上的错误，即用丘脑底核刺激术与苍白球切开术比较。这是不具可比性的，因为据此得出的结论，逻辑上有两方面的原因，一是刺激方法优于毁损方法，二是丘脑底核治疗PD的作用更强大。过去的3年，丘脑底核切开术在我们的研究所日益成熟，目前作为常规进行，已有300余例手术的经验。这些病例使我们深信，丘脑底核是PD最有力的治疗靶点，印证了半个世纪前Cooper的结论。事实上，近几年来，国际上有关毁损丘脑底核的临床和动物实验的报道也日益增多。而在同一核团（如丘脑底核或苍白球）上进行毁损与DBS疗效的对比，才符合统计学的科研设计，回答二者孰轻孰重的问题，结论将十分有意义。有报道指出，苍白球慢性刺激的效果不如苍白球切开术明显。丘脑底核还不得而知，这方面的研究课题我们正在资料搜集过程中。理论上的思考是，电脉冲对邻近细胞的作用可通过“去极化”兴奋，也可通过“超极化”抑制；对过路纤维的作用可能是顺行的，又可能是逆行的。通过DBS或核团毁损，均可阻止生物电信号的发放或传递，达到治疗之目的，但治疗的机理是否一致？
断言DBS将取代毁损手术有点一厢情愿，至少是结论下的太早了。原因除了上述疗效、安全性以及作用机理上的考虑之外，在中国谈论DBS疗法，额外的高昂费用是一个尤其躲不开的话题。当我们从科学上庆幸DBS带来了毁损术之外的治疗选择时，我们期待的DBS研究工作，还不得不依靠患者小康以上的经济支付能力。
毁损手术和DBS都是症状学治疗，在基因治疗或多巴胺神经元干细胞的定向移植成功应用之前，有关治愈率的提法显然是错误的。术者对适应症的把握、靶点选择的正确性和手术技术的成熟程度，可用大样本病例的有效率和改善率衡量。前者反映有无、主要与诊断和靶点选择有关；后者反映多少，由术前、术后PD病情评分计算而来。国际上较常使用的病情评估方法除较为简单的分级法，如Hoehn&Yahr和Schwab&England之外，还普遍使用更为复杂的半定量评估方法DDPD综合评分（UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale，UPDRS）。UPDRS是一项工程颇为巨大的工作，涉及100多个问题。而且术前、术后和“开、关”两种状态下的四次评分，每次随访也必须是“开、关”两种状态下的分别评分。由不参与手术的、有经验的神经内科医生作为第三者承担，保证了结果的客观性。其它编辑部寄给我审核的相关稿件中，有时也会见到这样的叙述DD方法中采用UPDRS评估手术的疗效，结果中谈改善率不分“开、关”，不符合情理。有些中心不具备上述团队条件，外科医生主观上也更愿在手术技巧上下功夫，在评估问题上无心恋战，我以为，采用简单的分级评估可能更为现实、可行和可信。
毁损运动丘脑消除震颤症状是完全彻底的，没有改善可言。换句话说，丘脑切开术后震颤应完全消除，否则就视为手术失败。苍白球切开术可完全消除震颤，但更多的情况下是不同程度地缓解，成功的手术之后仍可见残余的、轻微的震颤，特别是“关”状态和情绪激动时。问题是，术中苍白球切开术对震颤的改善不理想时，加做丘脑切开术吗？在国内的文献中有一些这样的陈述。我们的经验是，毁损苍白球除不能苛求完全彻底消除震颤之外，在相当部分患者中，其手术作用还有一定的滞后作用。那么怎样判断术中毁损是否有效，无需加做丘脑毁损呢？关键在于术前。术者在术前即应对此有所判断DD“开”状态下震颤消失的患者，苍白球切开术消除震颤症状足矣。否则，无论术中震颤是否消失，都应加做运动丘脑的小灶毁损。
以最小的脑损害达到手术治疗目的，是微侵袭（或微创）概念的准确含义，从这个角度上说，立体定向技术是神经外科手术技术的典范。局麻下在颅骨上钻孔，完成脑深部结构的手术，得益于立体定向概念的建立和设备的完善。如果说这项技术还存在缺陷，那就是深部脑结构盲穿可能导致的颅
内出血的风险，这是术者尚不能完全控制的并发症。国外有报道说出血比例高达5％－10％，我们过去5年1600余例立体定向手术的出血比例低于2％。据此评判成绩是盲目乐观的，因为许多国外同行术后例行CT检查，不论出血量多少，沿针道的高密度影像学表现均视为阳性。而我们的标准是，术后有出血的神经系统阳性症状或体征者，才行CT检查。显然，这种出于为患者降低治疗费用的考虑，导致了统计中的出血比例的降低。国内其他中心可能存在类似的情况。
双侧手术导致的并发症，在丘脑切开术表现的严重程度和比例要大得多，如认知和构音障碍。几年前我们发表文章指出，双侧苍白球手术可导致语音低下和吞咽困难。尽管至今还没有将双侧苍白球手术列为禁忌症，但在我们具体工作中的比例已经越来越低，特别是同期手术。看来，双侧脑结构的对称损害，比较容易导致不可逆性功能缺失，而不得不进行双侧毁损手术时，“靶点的非对称选择”是应遵循的一个原则。1997年底，应高国栋教授的邀请，我在第四军医大学唐都医院主持手术治疗PD的工作时，与我的助手张保国和张华医生，共同完成了国内第一例微电极导向苍白球手术DD同期苍白球双侧毁损。术后患者四肢震颤完全消失，但语音低下，“开”状态不如术前。此案例印象深刻，当时是否慎重些更好？是一次经常反思的教训。
对丘脑底核的双侧毁损，不论是同期还是分期，我们存在较大的顾虑，至今未做尝试。双侧丘脑底核DBS埋植可导致严重的构音或吞咽困难，但关闭脉冲输出时，这种并发症会消失。DBS疗法的这种可逆性使它成为双侧手术的首选方法，对已接受一侧毁损手术而迫切要求另外一侧手术的患者，可能也是风险比较小的选择。
Mundinger、Riechert和Hassler是功能神经外科领域的先驱和大师。1952年，他们在试图发现一种对震颤症状针对性更强的术式时，引入运动丘脑的毁损，不料竞导致了苍白球手术的衰落。不久前，Mundinger在给一本书写的序言中坦承，Laitinen重新倡导苍白球手术时，他和大多数人一样都表示怀疑，而当不同的中心得出的结论一致时，苍白球手术才得到了包括他本人在内的广泛认可，他向Laitinen表达敬意。苍白球手术的出现并非取代丘脑，而是个体化处理，各得其所。那么，丘脑底核切开术呢？会有人说丘脑底核不能毁损，而且语重心长、不容置辩吗？Mundinger的坦荡值得尊敬，权威由此而生，与由权及威的权威不一样。知之为知之，不知为不知，是智也。科学在创新中前进，过去没有做过的现在更应该探讨。
本文试图对过去几年PD手术治疗中遇到的、看到的或被问及的一些问题做一集中释解。一孔之见，大胆点评，籍此管窥功能神经外科领域。当然，如果本文能够从具体问题的点评中，反映出对求真求实的崇尚，升华到对科学精神的思索，就更有意义了。从万有引力到相对论，从“羊角疯”到癫痫病，认识在一步一步地深入，将人类在逼近真理过程中的实践和思索写出来，就是科学研究。近些年来，这个领域里弥漫着浓重的浮躁和急功近利的气息，玷污了学术的纯洁，需要注射抗生素和防疫针，前者针对已有疾患，后者防患于未然。
总编王为民教授提倡在本杂志中争鸣，发表不同的观点，这是对科学态度的强调，明辩才见真伪嘛。响应他的倡议，我欢迎大家进一步地探讨，并赐教。当然，如果意见提得尖锐而又不尖刻，会令学术问题的讨论感觉更好
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