慢性淋巴细胞白血病

慢性淋巴细胞白血病Chroniclymphocyticleukemia，CLLChroniclymphocyticleukaemiaC91.1慢淋白血病慢淋叶任高：《内科学・第六版》慢性淋巴细胞白血病（CLL）是由于单克隆性小淋巴细胞凋亡受阻、存活时间延长而大量积聚在骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终导致正常造血功能衰竭的低度恶性疾病。这类细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但是一种免疫学不成熟的、功能不全的细胞。CLL绝大多数起源于B细胞，T细胞者较少。本病在欧美各国较常见，而在我国、日本及东南亚国家较少见。刘锋：《中西医临床血液病学》慢性淋巴细胞白血病简称慢淋，是淋巴细胞在体内异常增生和积蓄伴有免疫功能低下的疾病。由于慢淋患者淋巴细胞寿命极长，并经常伴有免疫反应缺陷，故又称"免疫无能淋巴细胞蓄积病"。临床上主要表现是以成熟淋巴细胞增多、淋巴结肿大为主，常伴有肝脾肿大、贫血及出血等症状，个别患者伴有皮肤损害。慢淋在西方国家是常见的一种白血病，在我国较少见，仅占白血病总数的1.1%-4%，是老年人白血病中较常见类型，约90%慢淋患者年龄>50岁，男性多于女性。慢淋病程悬殊不一，短至1～2年，长至5～10年，甚至20年以上。一般年龄偏大，就诊前无症状，生存期亦长，预后也较好，否则较差。常见死亡原因为感染，尤以肺部感染多见。慢淋因急变死亡罕见。刘锋：《中西医临床血液病学》本病的发生与电离辐射、各种化学性致癌物质或肿瘤病毒无关。目前发现遗传因素可能具有一定作用，慢淋有明显的家族史，同一家族内偶有数例慢淋发生，但确切的遗传方式未明。慢淋患者的染色体异常相当多见，包括数量和结构的异常，常见到非随机性染色体易位t（14；19），该易位涉及一个新的原癌基因bel-3，其可能的作用机制是刺激细胞增生，但并不使细胞转化。慢淋为异常克隆起源，其淋巴细胞存活时间虽长，但免疫功能有缺陷。主要是慢淋的淋巴细胞缺乏正常的转化和丝状分裂功能，对抗原和植物血凝素的刺激反应减低或缺乏，免疫抗体形成困难。慢淋的T细胞亚群研究表明，引起慢淋淋巴细胞不能成熟为浆细胞和不能合成免疫球蛋白的主要缺陷是正常的辅助性T细胞缺乏而抑制性T细胞相对增加，两者共同影响慢淋中B细胞分化和免疫球蛋白合成，使慢淋患者经常发生感染。叶任高：《内科学・第六版》患者多系老年，男性略多于女性。90%的患者在50岁以上发病。起病十分缓慢，往往无自觉症状。许多患者因其他疾病就诊时才被确诊。早期症状可能有乏力、疲倦，后期出现食欲减退、消瘦、低热、盗汗及贫血等症状。常以淋巴结肿大首先引起患者注意，淋巴结肿大占60%～80%，以颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟等处淋巴结肿大为主。肿大的淋巴结无压痛，质地中等，可移动。CT扫描可发现肺门、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大。偶因肿大的淋巴结压迫胆道或输尿管而出现阻塞症状。50%～70%的患者有轻至中度脾大，轻度肝大，但胸骨压痛少见。晚期患者可出现贫血、血小板减少、皮肤粘膜紫癜。T细胞CLL可出现皮肤增厚、结节以至全身红皮病等。由于免疫功能减退，常易并发感染。约8%的患者可并发自身免疫性溶血性贫血。刘锋：《中西医临床血液病学》（一）病史：慢淋起病缓慢，常无明显自觉症状，常在体检或因患其他疾病查血象时而被发现。部分因贫血、淋巴结肿大、脾大而就诊。（二）症状与体征：1．症状：本病临床一般有疲乏无力，头晕心慌，气短，牙龈渗血，皮肤紫癜，消瘦，皮肤瘙痒等症状，由于患者免疫功能低下，极易发生感染，出现反复发热，以皮肤和肺部感染机会为多，重者死于败血症。少数患者因白血病细胞浸润引起骨骼疼痛。2．体征：慢淋患者约80%有淋巴结肿大，以颈部最常见，其次是腋窝、腹股沟和滑车淋巴结，呈中度肿大，表面光滑无粘连，中等硬度，活动度好，无压痛。如出现深部淋巴结肿大如纵膈淋巴结受累，支气管受压可引起咳嗽、声音嘶哑或呼吸困难；腹腔淋巴结肿大易致腹痛；脾呈轻、中度肿大，约占72%；肝脏仅轻度肿大。有10%患者在病程中出现多种类型的皮损，包括瘙痒、色素沉着、荨麻疹、红斑、丘疹、湿疹、剥脱性皮炎、单纯性疱疹及带状疱疹，此外还可见结节和红皮病的特异性皮损。（三）临床分期和分型：1．Rai临床分期标准：0期：仅有血液中淋巴细胞增多，淋巴细胞绝对值高于15×109/L。Ⅰ期：淋巴细胞增多伴有淋巴结肿大。Ⅱ期：淋巴细胞增多伴有脾和/或肝脏肿大。Ⅲ期：淋巴细胞增多伴有贫血（男性Hb110g/L，女性Hb100g/L）。Ⅳ期：淋巴细胞增多伴有血小板减少（100×109/L）。注：Ⅲ期和Ⅳ期可有或可无全身淋巴结、肝和/或脾肿大。2．临床分型：（1）良性（稳定型）：患者一般情况良好，白细胞总数与淋巴细胞增加，淋巴结、脾脏肿大而无症状，骨髓如被浸润，可无贫血与血小板减少；（2）进行性（活动型）：体重减轻、发热、肝脾、淋巴结肿大明显，可有压迫症状，伴有贫血和/或血小板减少，白细胞总数与淋巴细胞百分比呈进行性增加。叶任高：《内科学・第六版》（一）血象：持续淋巴细胞增多。白细胞>10×109/L，淋巴细胞占50%以上，绝对值≥5×109/L（持续4周以上），以小淋巴细胞增多为主。可见少数幼淋巴细胞或不典型淋巴细胞，破碎细胞易见。中性粒细胞百分率降低。随着病情的发展，血小板减少，贫血逐渐明显。（二）骨髓象：有核细胞增生活跃，淋巴细胞≥40%，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞均减少，伴有溶血时幼红细胞可代偿性增生。（三）免疫分型：淋巴细胞具有单克隆性。源于B细胞者，其轻链只有κ或λ链中的一种，小鼠玫瑰花结试验阳性，膜表面免疫球蛋白（SmIg）弱阳性（IgM或IgD），CD5、CD19、CD20、CD21阳性；CD10、CD22阴性。约2%～5%源于T细胞，其绵羊玫瑰花结试验阳性，CD2、CD3、CD8（或CD4）阳性。20%的患者抗人球蛋白试验阳性，但有明显溶血性贫血者仅8%。（四）染色体：常规显带和荧光原位杂交（FISH）分析分别发现，50%～80%的患者有染色体异常。预后较好的染色体核型为13q-和正常核型；预后较差的染色体核型包括12号染色体三体、11q-和17p-；已检出的染色体异常还有6q-。（五）基因突变：免疫球蛋白可变区（IgV）基因突变发生在约50%的CLL病例中，研究显示IgV突变发生在经历了抗原选择的记忆性B细胞（后生发中心），此类病例生存期长；而无IgV突变者预后较差，此类CLL起源于未经抗原选择的原始B细胞（前生发中心）。IgV基因突变与CD38的表达呈负相关。约17%的B系CLL存在p53缺失，此类患者对烷化剂和抗嘌呤类药物耐药，生存期短。刘锋：《中西医临床血液病学》（一）血液检查：血常规中白细胞增高，一般在（30～200）×109/L，分类中成熟的小淋巴细胞占80%～90%，大淋巴细胞、异型淋巴细胞和幼淋细胞少见。血片中涂抹细胞和蓝状细胞明显增多。当慢淋合并溶血时，网织红细胞升高，可见多染性细胞及幼红细胞。晚期见血红蛋白减低，血小板减少。（二）骨髓象检查：骨髓增生明显活跃，淋巴细胞占优势，成熟的小淋巴细胞约占50%～90%，偶见原幼淋1%～2%，涂抹细胞和蓝状细胞较多见。合并溶血时，除红系增生外，可见球形红细胞。（三）生化和组化检查：本病骨髓淋巴细胞PAS反应强阳性，积分较正常人显著增高，中性粒细胞碱性磷酸酶活性正常或稍高，约1/3患者Coomb′s试验阳性（此时常合并自身溶血）。半数以上的病例伴低丙种球蛋白血症（以IgA、IgM减少为明显）。部分患者尿酸增高，PHA转化率明显降低，5%患者可有异常单株副蛋白（单株IgG或IgM）浓度增高。叶任高：《内科学・第六版》结合临床表现，外周血中持续性单克隆性淋巴细胞大于5×109/L，骨髓中淋巴细胞≥40%，以及根据免疫学表面标志，可以作出诊断和分类。高世明：《现代医院诊疗常规》（一）临床表现：男性多于女性，90%以上病人年龄大于50岁才发病。起病慢，可有乏力、低热、消瘦、盗汗，晚期可有贫血、出血症状。常有无压痛、较坚实、可移动、肿大的淋巴结。（二）外周血常规：白细胞总数一般>10×109/L；淋巴细胞比例≥50%，绝对数值≥5×109/L，以小淋巴细胞为主；随疾病进展，血小板减少和贫血渐明显。易合并自身免疫性溶血性贫血。（三）骨髓象：增生明显活跃，淋巴细胞≥40%，大部分是小淋巴细胞，原淋、幼淋少见，红系、粒系和巨核系减少；有溶血时，幼红细胞稍有代偿性增生。刘锋：《中西医临床血液病学》本病的国内参考诊断标准如下：（一）临床表现：1．可有疲乏、消瘦、低热、贫血或出血表现。2．可有淋巴结（包括颈部、腋窝、腹股沟）、肝、脾肿大。（二）实验室检查：1．外周血白细胞>10×109/L，成熟淋巴细胞≥60%，成熟淋巴细胞绝对值>6×109/L，持续增高时间≥3个月（每月至少检查1次白细胞和分类）。可除外其他原因引起淋巴细胞增多疾患，如病毒感染、传染性单核细胞增多症、结核等。2．骨髓增生活跃或以上，成熟淋巴细胞≥40%。3．组织学检查（骨髓、淋巴结、器官活检）显示以成熟淋巴细胞为主的浸润表现。（三）可除外淋巴瘤合并白血病和幼淋细胞白血病。外周血成熟淋巴细胞绝对值持续增高而无其他原因解释者，应高度怀疑本病。在较长期观察下，仍高或继续增高，结合骨髓及其他上述所见，可诊为本病（《血液病诊断及疗效标准》1991年版，天津科学技术出版社）。叶任高：《内科学・第六版》分期的目的在于帮助选择治疗方案及估计预后。CLL常用的分期标准包括Binet和Rai分期。分别在欧洲和美国被广为采纳。慢性淋巴细胞白血病的Binet分期：（一）A期：标准：血和骨髓中淋巴细胞增多，3个区域的淋巴组织肿大；中位存活期>10年。（二）B期：标准：血和骨髓中淋巴细胞增多，≥3个区域的淋巴组织肿大；中位存活期7年。（三）C期：标准：除与B期相同外，尚有贫血（Hb：男性120g/L，女性110g/L）或血小板减少（100×109/L）；中位存活期2年。叶任高：《内科学・第六版》需与下列疾病相鉴别：（一）病毒感染引起的淋巴细胞增多，是多克隆性和暂时性的，随着感染控制淋巴细胞数恢复正常。（二）淋巴瘤细胞白血病：与CLL易混淆者通常由滤泡或弥漫性小裂细胞型淋巴瘤转化而来，具有原发病淋巴瘤的病史，细胞常有核裂并呈多形性；淋巴结和骨髓病理活检显示明显滤泡结构；免疫表型为SmIg、FMC7和CD10强阳性，CD5阴性。（三）幼淋巴细胞白血病（PLL）：病程较CLL为急，脾大明显，淋巴结肿大较少，白细胞数往往很高，血和骨髓涂片上有较多的（>55%）带核仁的幼淋巴细胞；PLL细胞高表达FMC7、CD22和SmIg；CD5阴性；小鼠玫瑰花结试验阴性。（四）毛细胞白血病（HCL）：全血细胞减少伴脾大者诊断不难，但有部分HCL的白细胞升高，（10～30）×109/L，这些细胞有纤毛状胞浆突出物、酒石酸抵抗的酸性磷酸酶染色反应阳性，CD5阴性，高表达CD25、CD11C和CD103。（五）伴循环绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤（spleniclymphomawithcirculatingvillouslymphocytes，SLVL）：为原发于脾的一种恶性淋巴瘤，多发生于老年人，脾大明显，白细胞数为（10～25）×109/L，血和骨髓中出现数量不等的绒毛状淋巴细胞，1/2～1/3的患者伴有血、尿单克隆免疫球蛋白增高。免疫标志为CD5、CD25、CD11C和CD103阴性；CD22和CD24阳性。脾切除有效，预后较好。刘锋：《中西医临床血液病学》多种血液病均可有淋巴结肿大、白细胞增多和肝脾肿大表现，临床上在诊断慢淋时常需与下列疾病相鉴别。（一）慢性粒细胞白血病：慢粒患者脾肿大和白细胞数增高显著，血象和骨髓象分类中以粒系中幼、晚幼细胞为主，中性粒细胞碱性磷酸酶减少或消失，有ph1阳性细胞。（二）毛细胞白血病：毛细胞白血病虽然亦见于中老年人，但淋巴结肿大不显著，脾肿大突出。血和骨髓象出现较多的毛细胞。（三）淋巴结核：淋巴结肿大，多为局限性，颈部多见，程度较轻，淋巴结较软，有压痛及粘连，抗结核治疗有效。（四）传染性单核细胞增多症：以儿童多见，常伴有发热、咽炎史，肿大的淋巴结有压痛，血片中异形淋巴细胞>10%，嗜异凝集试验阳性。（五）淋巴瘤：全身淋巴结呈进行性、无痛性肿大，触之硬而有弹性，常呈对称分布，无粘连，骨髓涂片和活检可找到R-S细胞或淋巴瘤细胞。叶任高：《内科学・第六版》根据临床分期和患者的全身情况而定。一般A期患者无需治疗，定期复查即可。对B期，如有足够数量的正常外周血细胞且无症状，也多不治疗，定期随访。但如出现下述情况则应开始化疗：①体重减少≥10%、极度疲劳、发热（>38℃）>2周、盗汗；②进行性脾大（左肋弓下>6cm）；③淋巴结肿大：直径>10cm或进行性肿大；④进行性淋巴细胞增生：2个月内增加>50%，或倍增时间6个月；⑤自身免疫性贫血和（或）血小板减少对糖皮质激素的治疗反应较差；⑥骨髓进行性衰竭：贫血和（或）血小板减少出现或加重。C期患者应予化学治疗。（一）化学治疗：化疗能改善症状和体征，但不能延长生存和治愈本病。常用的药物为苯丁酸氮芥（chlorambucil，CLB）和氟达拉滨（fludarabine），后者较前者效果更好。CLB有连续和间断两种用法。连续用药剂量为4～8mg/（m2・d），连用4～8周。其间需每周检查血象，调整药物剂量，以防骨髓过度受抑制。间断用药为0.4～0.7mg/kg，1天或分成4天口服，然后根据骨髓恢复的情况，每2～4周为一循环。氟达拉滨的使用剂量一般为25～30mg/（m2・d），连续五天静脉滴注，每4周重复一次。其他嘌呤类药物还有喷司他丁（pentostatine，DCF）和克拉屈滨（cladribine，2-CdA），烷化剂还有环磷酰胺。COP或CHOP。烷化剂耐药者换用氟达拉滨仍有效。氟达拉滨和环磷酰胺联合（FC）是目前治疗复发难治性CLL的有效方案。（二）并发症治疗：由于低丙种球蛋白血症、中性粒细胞缺乏以及患者年老，因此极易感染。严重感染常为致死原因，应积极用抗生素控制感染。反复感染者可静脉注射丙种球蛋白。并发自身免疫性溶血性贫血或血小板减少性紫癜者，可用糖皮质激素治疗。若仍无效且脾大明显者，可考虑脾切除，手术后红细胞、血小板可能回升，但血中淋巴细胞变化不大。（三）免疫治疗：阿来组单抗（campath-1H）是人源化的鼠抗人CD52单克隆抗体，几乎全部CLL细胞表面均有CD52的表达。campath-1H对1/3氟达拉滨耐药的CLL患者有效，但对肿瘤负荷高的淋巴结肿大患者效果差。该抗体能够清除血液和骨髓内的CLL细胞，用于维持治疗较理想。用法：静脉输注时初始剂量为3mg/d，逐渐增至20～30mg/d，每周2～3次，共4～6周，输注前可给予甲泼尼龙。其不良反应主要为骨髓抑制和免疫抑制所致的感染、出血和贫血，以及血清病样的过敏反应。利妥昔单抗（rituximab）是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体。对CLL有效，但效果不显著，因为CLL细胞表面B细胞分化抗原的密度较正常B细胞明显降低，需大剂量应用才可能有效。rituximab可与化疗药物联合应用，也适用于嘌呤类药物治疗后CLL微小残留病灶的清除。用法为rituximab375mg/（m2・w）×4次，静脉输注。初次给药时，50mg/h静脉输注，然后每小时增加50mg直至375mg/m2。rituximab与campath-1H相比，骨髓抑制和潜在的细胞免疫抑制作用均较弱。其不良反应主要为过敏反应。（四）造血干细胞移植：在缓解期，采用自体干细胞移植治疗CLL可获得较理想的结果，患者体内的微小残留病灶可转阴，但随访至4年时约50%复发。AlloSCT治疗CLL，可使部分患者长期存活至治愈。但因患者多为老年人，常规移植的方案相关毒性大、并发症多，近年采用以氟达拉滨为基础的NST，降低了移植方案的相关毒性死亡率，可望提高存活比例。高世明：《现代医院诊疗常规》（一）化学治疗：1．苯丁酸氮芥：6-10mg/d口服，1-2周后减至2-6mg/d，须每周查血常规，根据白细胞数量来调整药物剂量，以防骨髓过分抑制。2．环磷酰胺：50-100mg/d口服，疗效与苯丁酸氮芥相似。（二）放射治疗：可局部照射肿大的淋巴结或脾脏。刘锋：《中西医临床血液病学》（一）化疗：1．单种药物化疗：瘤可宁，0.1～0.2mg/kg/日，分次饭后服，缓解后改为维持量，以后视病情减量或停药。环磷酰胺，2～5mg/kg/日，或成人100～200mg/日，分次口服，适用于瘤可宁有抗药性，幼稚淋巴细胞较多，血小板减少的病例。治疗时亦可合用强的松，具体用法：环磷酰胺，3mg/kg，口服，第1～14日，强的松，0.3mg/kg，口服，第1～14日，第29日起重复使用第1个疗程，或者环磷酰胺，1～2mg/kg，口服，强的松，0.5mg/kg，每日口服。氟哒拉平（fludarobine，FDR）：25～30mg/O，iv，5天为1疗程，间隔23天，共做4～6个疗程。也可第1天20mg/O，第2、3天30mg/O/日连续滴注。2-脱氧可福霉素（Pentostatin，2-deoxy-cotormycin，DCF）4mg/O，iv，每周1次，至少5周。2-氯脱氧腺甙（2-chlorodeoxyadenosine，2-CDA）0.05～0.2mg/kg加入500ml生理盐水中，静脉24小时持续静点7天。2．联合化疗：常用瘤可宁，6mg/日，加强的松，30mg/日，共用6周。M2方案：长春新碱，0.03mg/kg/次，第21天；卡氮芥，0.5mg/kg，iv，第1天；环磷酰胺，10mg/kg，iV，第2天；马法兰，0.25mg/kg，口服4天；强的松1mg/kg每日服用，先用2周再减量服用。整个治疗周期为1月。CVP方案：环磷酰胺300mg/O饭后服，第1～5天；长春新碱，1.4mg/O（最大剂量为2mg），静脉注射，第1天；强的松，100mg/O，饭后服，第1～5天；每21天重复此方案。（二）皮质激素：强的松，30～60mg/日，见效后改为40～60mg/周，或每周服2天间歇维持。（三）放射治疗：全身放疗每次10～20cGY，每周3～5次，治疗2～3周即休息6～8周，周而复始。一般总剂量不超过1000～2000cGY。局部照射，每次小量15～25cGY，直至总量300～800cGY。（四）脾切除：适用于脾大经药物治疗效不佳，压迫症状明显，或脾亢所致的需血量明显增加及血小板明显减少者。（五）白细胞清除术：对少数顽固性的慢淋患者，在白细胞数显著增高时（>200×109/L）可采用先从血液中清除白细胞法，然后再上化疗，这样化疗药物的剂量可以减少，副作用亦相对减低。（六）干扰素：干扰素治疗慢淋仅有少数有效病例的报道。早期患者效果好。有报道用干扰素-α治疗慢淋9例，（1.5～6）×106U/日，治疗期间白细胞减少，少数病例肿块缩小，其中7例白细胞明显下降，临床进步，同时NK细胞活性改善。另有报道在慢淋早期体内淋巴细胞负荷不大时以干扰素治疗有效，幼淋巴细胞白血病患者经烷化剂、皮质醇及放疗无效者采用干扰素α-2b治疗，5×106U/次，每周3次，3～4周后白细胞下降正常，幼淋细胞减低，红细胞转为正常。（七）异基因骨髓移植（BMT）：近来有人用异基因骨髓移植治疗慢淋，8例B细胞慢淋中5例持续完全缓解，1例死于出血，2例死于GVHD。提出此法可能治愈慢淋，对顽固性慢淋应考虑作BMT。（八）其他疗法：单克隆抗体试用治疗慢淋仅是初步报道，许多问题有待解决，值得进一步研究。另外用大剂量免疫丙种球蛋白（IgG）静脉注射，以提高抗感染能力，减少慢淋患者的感染。方法：免疫丙种球蛋白IgG，400mg/kg，静脉注射，每3周1次，共1年。叶任高：《内科学・第六版》CLL是一种异质性疾病，病程长短不一，可长达10余年，平均为3～4年。主要死亡原因为骨髓衰竭导致的严重贫血、出血或感染。CLL临床尚可发生转化（Richter综合征），病情将迅速进展，或出现类似幼淋巴细胞白血病的血象，或出现大细胞淋巴瘤的病理学结构，此时化疗反应低，缓解期短，中位生存期仅5个月。不到1%的患者向AL转化。刘锋：《中西医临床血液病学》（一）慢淋的诊断并非困难，主要依靠病史、症状、体征、外周血和骨髓象检查。临床上一般有下列条件者即可作出诊断。1．中老年患者；2．外周血中白细胞数增高>（10～15）×109/L，且持续数月以上，分类中以成熟淋巴细胞占绝对优势；3．骨髓中原幼淋细胞少于10%，成熟淋巴细胞>40%～50%；④除外其他原因所致的淋巴细胞增多。（二）目前国内对慢淋除了分期外，根据患者病情进展的情况分良性（又称稳定型）和进行性（又称活动型）。良性指患者一般情况良好，病情进展缓慢，仅有白细胞总数与淋巴细胞增加，不影响自然寿命。而进行性患者临床症状和体征明显，病情进展迅速，预后差。另外，根据白血病细胞免疫表型又分为B细胞慢淋和T细胞慢淋。（三）化学治疗的选择：慢淋的抗白血病治疗是否能延长生存期，至今未明。由于本病发展缓慢，目前仍无使之痊愈的药物，故0期不主张积极治疗，Ⅰ期以上视病情选择化疗方案。关于慢淋的治疗指征目前比较一致的意见为：1．出现B类症状，即体重减轻10%以上，非感染性发热、盗汗、虚弱或易倦；2．骨髓浸润引起的贫血或血小板减少；3．并发自身免疫性溶血性贫血或血小板减少；4．淋巴结肿大和/或脾肿大引起的压迫症状；5．外周血淋巴细显著增高，但具体界限尚无一致意见，然而淋巴细胞>40×109/L或50×109/L的患者生存期缩短。高粘滞血症或白细胞瘀滞在慢淋中少见，可能发生于淋巴细胞>500×109/L时，在没高白细胞引起症状时，高淋巴细胞数本身不应考虑作为开始治疗的指征；6．LDT12个月；7．对细菌感染的易感性增加；8．骨髓活检显示弥漫性淋巴细胞浸润或涂片中淋巴细胞>80%；9．复杂的核型异常；10．临床晚期，即BinetC期，或Rai的Ⅲ和Ⅳ期。一般首选瘤可宁，该药使用方便，疗效肯定，副作用轻微。当患者病情较重，幼淋巴细胞较多，血小板减少，而瘤可宁已产生抗药性时，可考虑环磷酰胺，或者合用强的松治疗。对慢淋的治疗，嘌呤类似物是一种很有前途的抗慢淋新药。FDR在血浆中快速脱去磷酸，经载体介导进入细胞，再通过脱氧胞苷激酶磷酸化，成为F-Ara-ATP，后者通过抑制核糖核苷酸还原酶和DNA多聚酶α使DNA合成受阻。FDR在淋巴系恶性肿瘤中活性显著，可能与淋巴组织中脱氧胞苷激酶活性高有关。FDR最主要的副作用是骨髓抑制和感染，不足5%患者出现恶心、呕吐、口炎、腹泻和神经毒性（主要是轻度末梢神经病变），不少作者认为它很有可能升为一线药物。除FDR外，DCF和2-CDA这两个药物近年来被用于治疗耐药或难治性慢淋。对慢淋的治疗，多种药物联合化疗是否优于单独药物治疗迄今有不同看法。主要用于高危患者（Ⅲ、Ⅳ期），还有采用CHOP方案治疗者。（四）各种治疗方法的利弊：肾上腺皮质激素能抑制巨噬细胞对抗原的吞噬处理，促进对淋巴细胞的破坏，小剂量时有抑制细胞免疫作用，大剂量能阻止B细胞转化为浆细胞，它能使外周血粒细胞增多，但亦能降低粒细胞游走、吞噬、消化、糖酵解等功能，临床上应该大量短期使用，长期应用易进一步降低机体的防御功能而招致严重感染。放射治疗虽然是最早用于慢淋的治疗方法，但由于有效率与骨髓抑制毒性反应成正比，且疗效不比瘤可宁和强的松好，因此仅用于对化疗不敏感者。局部照射适用于肿大淋巴结压迫重要器官时以及用于缓解骨浸润所致疼痛。对疼痛性脾肿大、进行性淋巴细胞增多、贫血和血小板减少者也可采取脾区照射。脾切除主要适用于慢淋合并溶血性贫血、血小板减少、脾功能亢进和疼痛性巨脾患者，尤其是脾脏巨大而无淋巴结肿大病例，经用化疗及放疗而脾脏不见缩小者，可以考虑脾切除。白细胞清除术，虽然短时间内能降低淋巴细胞数，但并不能改善红细胞和血小板数量，在血小板减少及老年人伴有心血管疾病患者，此法有一定危险性。干扰素是诱导生物细胞产生的一类高活性糖蛋白，其生物效应能抑制细胞生长，控制细胞原癌基因表达，调节免疫，促进分化，该药在体外可诱导慢淋细胞分化，总缓缓率不足50%，晚期患者低于10%。有报道用IFNα-2a能使化疗诱导的缓解期延长，但价格昂贵。骨髓移植是目前治愈慢淋唯一方法，在选择时机上看法不一，但对顽固性慢淋还应考虑作骨髓移植，近年除异基因骨髓移植外，还有外周血干细胞移植和胎肝细胞移植以及脐带血移植。由于慢淋多发生于老年，预后较好，因此骨髓移植开展例数少，临床价值有待评估。（五）劳逸结合、注意营养：患病期间注意体育锻炼，增强体质，视个人情况选择合适的锻炼方式，从而提高抗病能力。思想上要解除疑虑，调节情志，树立信心。饮食上加强营养，食用高蛋白和多种维生素类食品，多方调整，以提高抗病能力。刘锋：《中西医临床血液病学》慢性淋巴细胞白血病为西医病名，作为病名在古代医籍中无处查寻，但根据本病的临床特点，有淋巴结肿大、肝脾肿大及疲乏无力等特征与中医学对"瘰疬"、"积"、"瘕"、"虚劳"等描述相似。《医学入门》对瘰疬所下定义为"生颈前项侧，结核如绿豆，如银杏，日瘰疬"。《难经》论述明确"积者阴气也，其始发于常处，其痛不离其部，上下有始终，左右有所穷处。"正如《诸病源候论》所归纳"其病不动者，直名为Y"。《黄帝内经》记载："精气内夺则积虚成损，积损成劳"。因此慢淋在中医学中多归属"瘰疬"、"积"、"瘕"、"虚劳"范畴。中医学认为本病的发生多由七情内伤，饮食失调，劳倦过度所致。《丹溪心法》日"为人忧郁愁遏，时日时累……遂成隐核"。正如《澹寮集验方》所归纳"盖五积者，因喜怒忧思七情之气，以伤五脏……而成病也。"明确情志不畅，气滞内郁，脾伤痰生，痰气搏结而致病。《卫生宝鉴》阐明"凡人脾胃虚弱，饮食不节，或生冷过度，不能克化，致成积聚结块"。亦正如《灵枢经》指出："风雨寒热不得虚，邪不能独伤人，……此必因虚邪之风与其身形两虚相得乃客其形。"提示平素体虚或久病之后，或劳倦过度，致使气阴不足，阴血耗损，精血亏虚，外来邪毒乘虚而入，或阴亏火动，灼津成痰，痰火凝结，肿块形成。刘锋：《中西医临床血液病学》本病临床主要见证为淋巴结和肝脾肿大，且多为痰瘀所致，痰有寒热之分，瘀有虚实之别，因此临证时应根据患者的证候进行综合分析，以明辨是热是寒，是虚是实。（一）辨证要点：1．根据正邪的盛衰辨别虚实：病在初期，多邪实正未衰；中期受病渐久，邪多伤正；而晚期邪气深入，正气则大伤。临床见证时虚证表现常见面色s白，少气懒言，精神萎靡，头晕耳鸣，自汗盗汗，便溏舌胖，脉细无力。实证为胸腹胀满，疼痛拒按，便秘尿赤，苔厚腻，脉数。2．根据兼证辨寒热：邪毒内郁，则见热证；而寒痰凝结，多见寒证。寒证常兼有四肢欠温，面色s白，口不渴或喜热饮，喜按喜暖，小便清长，大便溏稀，苔白脉迟。热证多有发热烦躁，口渴喜冷饮，尿少而赤，大便秘结。（二）分型辨证：1．痰瘀隐伏证：证候：患者无明显症状及体征，仅在偶然查血时发现白细胞总数增高，分类以成熟淋巴细胞为主，舌红体胖，脉细。辨证：本证多见于慢淋的初期，（0期阶段）。患者无自觉症状，仅有化验异常，白细胞和淋巴细胞增多，中医认为就是一种壅滞现象，应从痰从瘀考虑。病位在脾，其性为虚实夹杂，以实为主。病机：正气不足，在内虚条件下邪毒乘虚而入，内外合邪，损伤脾气，运化失职，痰湿内生，脾虚则气虚，气虚无力推动血运而瘀滞，导致白细胞壅滞现象。舌胖为脾虚有湿的外候，脉细为虚证之脉象。2．气郁痰结证：证候：周身结节串生，按之尚软，推之能动，不热不痛，舌苔白，脉弦滑。辨证：本证慢淋由初期进入中期阶段，辨证要点在于周身结节多而软，无热痛之象。病位在肝，病性属实。病机：七情失调，肝失条达，气郁生痰，痰气交阻，相互搏结，互窜周身，故见上症，脉弦属肝，舌白脉滑为痰湿之外候。3．痰瘀互结证：证候：结节渐增，由软变硬，潮热盗汗，形瘦神疲，肋下有块，固定不移，舌质紫暗，脉沉细。辨证：本证多见于慢淋由中期进入晚期阶段。辨证要点为结节增大变硬，形体消瘦，疲惫，肋下积块出现，痰瘀之证并见。病位在心脾，以实为主，兼有本虚。病机：痰湿与气滞互为因果，气为痰滞，痰因气结，结节增大，久病入络，瘀血内停，痰气与痰血纠结，结节变硬，积块内生；脾气虚弱，气血生化之源贫乏，不能充养形体而消瘦，疲乏，津液来源不足，阴虚潮热，阴液外泄则盗汗，舌紫暗，表明瘀血内结，脉沉细见内虚之证。4．痰瘀湿热证：证候：除有痰瘀互结的证候外，尚有面黄目黄、身黄、尿黄，或有皮肤紫癜、疱疹、丘疹、红斑等，舌淡，苔黄腻，脉细稍数。辨证：本证多见于慢淋合并溶血或皮损患者，辨证重点在于尿黄、肤黄及多种皮肤皮损表现。病位在肝胆，其性为实，以湿热为主。病机：痰湿内生，郁久化热，湿热交蒸，不得泄越，熏蒸肝胆，肝失疏泄，胆汁外溢，浸渍肌肤，下流膀胱则面黄、目黄、尿黄；湿热壅于肌肤，则见疱疹、丘疹、红斑等。热伤血络，迫血妄行，血不循经外溢见皮肤紫癍。苔黄腻为湿热之外象，脉细稍数为虚中有热之外候。刘锋：《中西医临床血液病学》本病由先天禀赋不足或后天失养和外感六淫等引起脏腑虚亏，气血失调，在内虚情况下由致癌因素作为变化条件，通过"内虚"导致发病。致癌因素即为外来之"毒"，因此内虚是病之根本，为因虚致病，痰瘀内生；在疾病过程中，也可因病致虚，则形成恶性循环，故治疗上要依据邪正的盛衰，相互的消长，把"扶正"和"祛邪"辨证地结合起来进行治疗，在补益正气之中，注意消减痰瘀之毒邪。（一）痰瘀隐伏证：治法：健脾益气，解毒抗癌。方药：四君子汤（《和剂局方》）加味。党参15g，白术10g，茯苓15g，生甘草10g，白花蛇舌草12g，龙葵12g，半枝莲12g，陈皮10g，山慈菇10g，黄药子10g，赤芍10g，莪术10g。（二）气郁痰瘀证：治法：疏肝解郁，化痰散结，活血化瘀。方药：柴胡疏肝散（《景岳全书》）合消瘰丸（《医学心悟》）加减。柴胡10g，香附10g，川芎10g，枳壳10g，赤白芍各10g，陈皮10g，生牡蛎30g，贝母10g，夏枯草12g，昆布10g，胆南星10g，黄药子10g，郁金12g，丹参15g，莪术15g。（三）痰瘀互结证：治法：益气养血，化痰祛瘀。方药：和荣散坚丸（《医宗金鉴》）合失笑散（《和剂局方》）消瘰丸（《医学心悟》）加减。党参10g，白术10g，茯苓15g，当归10g，赤芍12g，川芎12g，五灵脂12g，蒲黄10g，红花10g，贝母12g，昆布10g，海蛤粉6g，生牡蛎30g。（四）痰瘀湿热证：治法：清热利湿，佐以化痰软坚。方药：茵陈五苓散（《伤寒论》）加味。白术10g，茯苓10g，泽泻10g，猪苓12g，三棱10g，莪术10g，贝母10g，昆布10g，夏枯草15g，黄药子10g，茵陈20g，陈皮10g。如湿热留滞肌肤，有串状疱疹者、丘疹等，治拟清利肝胆湿热，方选龙胆泻肝汤（《和剂局方》）加减。龙胆草10g，黄芩10g，栀子10g，柴胡10g，白芍15g，生地黄10g；木通6g，车前子20g，生甘草10g，泽泻10g，丹皮10g。刘锋：《中西医临床血液病学》慢淋是老年人中比较常见的白血病，病程悬殊不一，一般年龄偏大，或者就诊前无症状者，生存期较长，预后较好。甚至有一些老年患者并不影响其自然寿命。（一）早期治疗：慢淋的治疗需根据不同的时期选择治疗方法。在慢淋早期阶段，尤其在0期，患者无明显不适主诉，此时不宜用西药化疗，而用中药扶正为主，辅以软坚散结。正如《景岳全书》所曰"养正积自除"。过早使用西药化疗药物，只能锐减正气而"雪上添霜"。用扶助正气而达到祛邪目的，此时的扶正并不单纯为补其虚弱不足，而是对失去正常活动的生理机能的调整，即脏腑、气血、阴阳的调理。（二）中、晚期治疗：慢淋中、晚期病人，往往白细胞过高或者合并淋巴结肿大和肝脾肿大，此时宜采取中西医结合进行治疗，用西药化疗以祛其邪，中药扶正培其本，中西医合用，标本兼治。对抵抗力下降经常反复感染，甚至发生严重败血症者，此时除选强有力的广谱抗菌素的同时，加强支持疗法，如输血、输注免疫球蛋白。慢淋经治疗取得缓解后，尤其初期患者，病情不重。一般不主张以化疗作维持治疗，而采用中药巩固治疗。通过中药提高机体的免疫功能，增强抗感染能力，减少感染机会，提高生活质量，并可适当加用解毒抗癌之品，延长生存期。刘锋：《中西医临床血液病学》（一）国内标准：国内参考疗效标准如下：1．完全缓解：外周血白细胞≤10×109/L，淋巴细胞比例正常（或40%），骨髓淋巴细胞比例正常（或30%）。临床症状消失，受累淋巴结和肝脾回缩至正常。2．部分缓解：外周血白细胞、淋巴细胞数和骨髓中淋巴细胞比例降至治疗前50%以下，症状减轻，累及淋巴结、肝脾的区域数/和肿大体积比治疗前减少50%以上。3．无效：临床及实验室检查未达到上2项标准或反而恶化。（二）国外标准：1．Sawitsky和Pai标准：完全缓解：（1）临床症状和体征消失。（2）血常规正常，淋巴细胞计数3.0×109/L。（3）骨髓涂片、活检正常，淋巴细胞比例25%。2．Binet标准：按临床和血液学表现（不包括骨髓）。（1）完全缓解：外周血白细胞10×109/L，淋巴细胞比例60%，淋巴结、肝脾回缩至正常，症状消失。（2）部分缓解：外周血白细胞和淋巴细胞比例降至治疗前50%以下，淋巴结、肝脾回缩。（3）无缓解：临床和血液学表现无明显改善。3．Oken和Kaplan标准：（1）完全缓解：临床症状、体征消失，外周血粒细胞>1.5×109/L，淋巴细胞数3×109/L。（2）部分缓解：临床症状消失，淋巴结、内脏肿大缩小50%以上，外周血淋巴细胞数较治疗前减少75%以上，血红蛋白>110g/L，血小板>100×109/L。（3）无效：上述4项表现无改善或反而增重（《血液病诊断及疗效标准》1991年版，天津科学技术出版社）。1．叶任高：《内科学・第六版》，人民卫生出版社，2006，P6152．高世明：《现代医院诊疗常规》，安徽科技出版社，2002，P1633.刘锋：《中西医临床血液病学》，中国中医药出版社，1998，P267