药物的相互作用

以下内容引自首都医科大附属北京朝阳医院陈清老师课件前言药物相互作用（DrugInteration）系指两种或两种以上的药物同时应用时所发生的药效变化。即产生协同（增效）、相加（增加）、拮抗（减效）作用。合理的药物相互作用可以增强疗效或降低药物不良反应，反之可导致疗效降低或毒性增加，还可能发生一些异常反应，干扰治疗，加重病情。因此，掌握基本的和常用的药物间的相互作用对于临床指导用药，优化治疗效果，避免不良反应具有重要意义。哪些常用药物之间有相互作用？有怎样的作用？（一）与地高辛相互作用的药物1、可使地高辛血药浓度增加的药物奎尼丁、口服青霉素、四环素、红霉素、氯霉素、维拉帕米、地尔硫卓、胺碘酮、普鲁本辛、阿托品、哌唑嗪、尼卡地平、普鲁帕酮、硝苯地平、卡托普利、吲哚美辛、螺内酯等。2、与地高辛合用有协同作用的药物双嘧达莫、吗导敏、肼屈嗪、非强心苷类强心剂、酚妥拉明等。3、与地高辛合用可加重病情药物普萘洛尔、利血平、两性霉素B、皮质激素、排钾利尿剂、胍乙啶、依酚氯胺、硫酸镁、去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素、琥珀胆碱、钙剂、Ⅰa类抗心律失常药等。4、使地高辛浓度减小的药物对氨水杨酸、硝普钠、三硅酸镁、白陶土、果胶、考来烯胺、柳氮磺吡啶、新霉素、甲氯普胺、硝酸甘油等。（二）与喹诺酮类药物相互作用的药物（1）利福平是肝药酶促剂，能增强肝药酶的活性，拮抗喹诺酮药物的活性，因此两药不宜合用。（2）双脱氧肌酐，该药与喹诺酮类药物同时服用可增高胃内pH值，从而降低喹诺酮类药物在消化道的吸收。（3）铁剂的螯合作用和对消化道吸收能力的影响可降低喹诺酮类药物的生物利用度。（4）含铝、钙、铁等多价阳离子制剂（如氢氧化铝、乳酸钙等）由于阳离子与喹诺酮类药的4-酮氧基-3羟基发生络合反应，因此减少喹诺酮类药物的吸收。（5）碳酸钙、小苏打、硫酸镁等药物，若与喹诺酮类药物同时服用，可明显降低喹诺酮类药物的吸收。（6）万古霉素对喹诺酮类药物有拮抗作用，同时使用可降低喹诺酮类药物的疗效。（7）西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁及奥美拉唑等抗酸剂，对喹诺酮类也有不利影响，特别是对环丙沙星，合用既影响其吸收又使其在肾小管中的溶解度下降，易析出结晶损伤肾脏。（8）依诺沙星与布洛芬合用有引起惊厥的危险。（9）司巴沙星与胺碘酮、阿司咪唑、卡普地尔、奎尼丁、舒托必利、特非那定等联用有增加心律失常的危险。（10）喹诺酮类药物与此类药物联合应用时，可降低其消除率，易增加咖啡因和茶碱类药物的不良反应，引起中枢神经系统过度兴奋。（三）与胺碘酮合用可以加重病情的药物（1）β受体阻滞剂、CCB（维拉帕米、地尔硫卓等）。（2）延长QT间期的药物（吩噻嗪、三环抗抑郁药、索他洛尔）、排钾利尿剂、奎尼丁、阿普林定、普鲁卡因胺、氟卡尼、苯妥因钠、美西律。（3）可增加地高辛、华法令的血药浓度。（4）单胺氧化酶抑制剂可使本药代谢减慢。（5）可抑制甲状腺摄取123I、133I、99mTc。（四）与酒石酸美托洛尔相互作用的药物1、合用可增加不良反应的药物单胺氧化酶抑制剂、奎尼丁、普鲁帕酮、胺碘酮、CCBs（DHPs、维拉帕米、地尔硫卓）、咪贝地尔、肼屈嗪、苯乙肼、丙氧酚、奥洛福林、芬太尼、西咪替丁、环丙沙星、苯海拉明、帕罗西汀、羟氯喹、氟西汀、利托那韦、氟伏沙明、安非拉酮、当归提取物、氟桂利嗪、吩噻嗪类、哌唑嗪、利多卡因、地高辛、肌松药、肾上腺素、甲基多巴。本药与可乐定或莫索尼定合用时，突然停用可乐定或莫索尼定，可引起血压反跳。2、合用可降低酒石酸美托洛尔药疗效的药物（1）利福平、利福布丁、非甾体抗炎药、苯巴比妥、戊巴比妥。（2）本药可使阿布他明、利托君、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、黄嘌呤疗效降低。（3）本药可掩盖糖尿病人低血糖症状。（4）麻黄、非甾体抗炎药可减弱本药的降压疗效。（5）食物可增加本药AUC，使本药作用增强。（五）与5–单硝基异山梨酯相互作用的药物（1）西地那非可增加本药的降压效应。（2）与降压药或血管扩张药合用，可使体位性降压作用增强。（3）本药可增强三环类抗抑郁药致低血压和抗胆碱效应。（4）乙酰胆碱、组胺可降低本药疗效。（5）拟交感胺类可减弱本药的抗心绞痛作用。（6）中度或过量饮酒时，应用本药可致血压过低（二硝基异山梨酯的相互作用类似5硝基异山梨酯）。（六）与DHPs、CCB相互作用的药物（1）本药可增强丁哆地尔的降压效应，增加环孢素、锂剂毒性。（2）磺吡酮可使本药蛋白结合增加，引起血药浓度变化。（3）与非甾体抗炎药、口服抗凝药合用，胃肠道出血可能性增加。（4）与西咪替丁合用可增加大多数DHPs的血药浓度。（5）可增加地高辛浓度（非洛地平、尼群地平、尼索地平、硝苯地平等）。（6）葡萄柚汁可增加本药的血药浓度。（7）DHPs、CCB与β受体阻滞剂、芬太尼等合用可致严重低血压、心动过缓。（8）合用可升高本药血药浓度的药物：沙奎那韦、地拉费定、奎奴普汀/达福普汀、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑。（9）合用可降低本药血药浓度的药物：利福平、萘夫西林、拟交感胺、雌激素、麻黄、非甾体抗炎药等可降低本药疗效。（10）辛伐他汀可使口服抗凝药的作用增强。（11）与环孢素、红霉素、酮康唑、烟酸、吉非贝齐合用，可使横纹肌溶解和急性肾衰发生率增加。（12）本药可使地高辛血药浓度轻度升高。（13）考来烯胺、考来替泊可使本药生物利用度降低。（14）葡萄柚汁可使本药生物活性增加。（七）与华法林钠相互作用的药物（1）能增强本药抗凝作用的药物：阿司匹林、非甾体抗炎药、水合氯醛、氯贝丁酯、磺胺类丙磺舒等。（2）本药不能和尿激酶、链激酶合用，否则易致严重出血。（3）减弱本药的作用:肾上腺皮质激素和苯妥英既可增加，有导致胃肠出血的危险，故一般不合用。（4）抑制本药吸收的药物（制酸药、轻泻药、灰黄霉素、利福平、格鲁吉特、甲丙氨酯等）可减弱本药的抗凝作用。（5）减弱本药抗凝作用:维生素K、口服避孕药、雌激素。（八）与正规胰岛素相互作用的药物（1）下列药物可增强胰岛素降血糖作用：口服降糖药、同化类固醇、雄激素、单胺氧化酶抑制药、非甾体抗炎药、抗凝药、水杨酸盐、磺胺类、抗肿瘤药（如甲氨喋呤等）、氯喹、奎尼丁、奎宁。（2）下列药物可以升高血糖：某些CCB、可乐定、达那唑、二氮嗪、生长激素、肝素、H2受体拮抗剂、大麻、吗啡、尼古丁、磺吡酮、糖皮质激素、ACTH、胰升血糖素、雌激素、口服避孕药等。（3）β受体阻滞剂可阻止肾上腺素升血糖功能，干扰机体血糖调节，与胰岛素合用可增加低血糖危险，并可掩盖低血糖症状。（4）ARB、溴隐亭、氯贝特、酮康唑、锂、甲苯咪唑、吡多辛、茶碱等可通过不同方式降低血糖。胰岛素与其合用时应适当减量。（5）奥曲肽可抑制生长激素、胰高血糖素及胰岛素分泌，并抑制胃排空及减慢胃肠蠕动，食物吸收延迟，从而降低餐后血糖。开始用奥曲肽时，胰岛素应减量。（6）酒精可增强胰岛素引起的低血糖作用。（7）正在使用胰岛素患者如突然戒烟应减少胰岛素用量。（九）与阿司匹林相互作用的药物（1）司匹林、异丁苯丙酸等与煅牡蛎、煅龙骨、硼砂等碱性较强的中药及以其为主要成分的中成药合用，也会发生中和反应。（2）链霉素、卡那霉素、新霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素不宜与阿司匹林同用。（3）甲糖灵、降糖灵、优降糖及氯磺丙脲等,均不宜与阿司匹林合用会增强降血糖作用,并缓解降血糖药的代谢与排泄。（4）进食还会影响某些解热镇痛药（如阿司匹林）的吸收。（5）阿司匹林与消炎痛使胃出血、穿孔的机会明显增加。（6）本药与华法林、肝素、溶栓剂、及其它可引起低凝血酶原血症、血小板减少、血小板聚集降低或胃肠道溃疡出血的药物合用，有加重凝血障碍并增加出血的危险。（7）本药可使锂和地高辛中毒的危险性增加。（8）本药与非甾体抗炎药合用胃肠不良反应（包括溃疡和出血）增加。（9）本药使丙磺舒和磺吡酮排尿酸作用减弱。（10）本药可使降压药和利尿剂的作用减弱。（11）西咪替丁、米索前列醇、硫糖铝均有保护胃粘膜作用。（十）与氯吡格雷相互作用的药物（1）与华法令同用可增加出血危险，不推荐同时使用华法令。（2）与萘普生、阿司匹灵同用可能增加胃肠道出血危险。（3）与姜黄素、辣椒辣毒、黑叶母菊、银杏属、大蒜、丹参等合用，可增加出血危险。（十一）其他常见西药间的相互作用（1）甲苯磺丁脲与双氢克尿引起血糖升高。（2）氯霉素与磺酰脲类易引起低血糖。（3）氨基糖甙类与速尿、利尿酸钠出现耳鸣\耳聋。（4）口服抗凝血药物如华法令同时使用广普抗菌素有增加出血的危险。（5）嘌呤化合物，如咖啡因、茶碱类药物等，利血平、胍乙啶与痢特灵（痢特灵是一种单胺氧化酶抑制剂）,降压作用迅速减弱。（6）麻黄素与痢特灵可能产生脑血管意外而导致死亡。（十二）中西药间的相互作用（1）石膏、海螵蛸、石决明、龙齿、龙骨、牡蛎、瓦楞子、蛤壳、明矾、自然铜、代赭石、赤石脂、钟乳石等组成的汤剂及中成药。（2）大黄、地榆、山茱萸、石榴皮、五倍子、柯子及中成药四季青片、感冒宁等，不宜与多种抗生素如羟氨苄青霉素、红霉素、四环素族、氯霉素、新霉素、林可霉素及黄连素同服。（3）含朱砂的中成药如健脑补肾丸、朱砂安神丸、人丹等，不宜与还原性强的西药如硫酸亚铁、亚硝酸盐类等同服，以免生成有毒的溴化汞或碘化汞等化合物。（4）含雄黄的中成药，如六神丸、牛黄解毒丸等，也不宜与亚铁盐、亚硝酸盐同服。（5）含有机酸的中药如乌梅、山楂等药物的方剂及中成药，与磷酸氢钠、胃舒平、氨茶碱等碱性较强的西药合用，能发生酸碱中和反应，两者药疗均受影响；与磺胺药合用，能加重对肾脏的损害。（6）丹参及含丹参的中成药，不宜与阿托品合用，两药合用，丹参所具有的降低血压的效应，能被阿托品阻断，从而降低丹参的药效。（7）甲基睾丸素、丙酸睾丸素等，因丹参的主要有效成分丹参酮具有拮抗雄性激素的作用。（十三）饮料、食物与药物的相互作用（1）头孢类抗生素与酒精合用时可出现“双硫仑样”作用（令人极其不快的全身性反应）。（2）氯霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、妥拉唑林及磺酰脲类口服降血糖药也可与酒精发生“双硫仑样”作用。（3）吸烟、饮茶或者咖啡可对抗β受体阻滞剂治疗心绞痛和高血压的疗效。（4）主要有三种饮食成分可以改变茶碱的代谢，它们是烤牛肉、甲基黄嘌呤。（5）大多数青霉素类、四环素类、某些口服头孢菌素和某些红霉素产品等均可因进食而使机体吸收显著减少。病例患者，宋××，女，68岁。既往有20年高血压糖尿病史，两年前左下肢坏疽截肢。本次因发烧39℃，突发胸闷憋气、不能平卧五天急诊入院。就诊时T367℃R34次/分,HR36次/分,BP80/50mmHg，wbc7.7N77%，Fbg562，ESR62mm/h，EKG心房纤颤伴长RR间歇。心脏彩超EF48%，左房大，节段性室壁运动障碍，二尖瓣，三尖瓣关闭不全，左室收缩功能减低并舒张功能减退（限制性），肺动脉高压。血气PO276，尿Pr＋＋，。Digoxin血浓2.56ng/dl。胸片：两肺纹理模糊，增粗，右下肺少量积液。入院诊断：心率失常阵发心房纤颤；心功能III级；洋地黄中毒；泌尿系感染；2型糖尿病，糖尿病肾病，高血压病I级极高危组；冠状动脉粥样硬化性心脏病。左下肢坏疽截肢术后。治疗方案1、0.9%NS100ml＋罗氏分2g静点QD；0.9%NS100ml＋还原性谷胱甘肽1.2静点QD诺和灵N10IUH10PM，诺和灵R12’14’12’IU三餐前ih测：早餐前，午餐后，睡前三次快速血糖2、小苏打2片TID。速尿20mg小壶×3天，克赛0.4ihQ12h，多巴酚丁胺持续静点（微滴泵）24小时后停用；第三天，患者已能平卧，体温正常，血压升至120/75mmHg，HR78次分3、口服蒙洛5mg，消心痛10mgbid,培菲康2#tid心电图为窦性心律，血糖维持在6.3-8.1mmol之间；第五天复查肾功能：BUN28mg/dl（8-20），Cr）0.9mg/dl（0.4-1.2），停所有静点，带药出院。给药的时机、方式、疗程该如何选择？1、给药方式与剂量方式与剂量调节，是外用、口服还是含服，是吸入、肌注与静注、直肠给药等等。要依据药物的半衰期调整，依据肝肾功能调整，依据疾病特点给药，依据药物特点给药，依据药目的来选择。2、给药时间间隔要注意给药间隔的时间，它取决于药物半衰期，药物的后效验，或者代谢时间的长短。例如说抗菌素，它的杀菌作用是否有浓度依赖性。除药效学外，给药间隔还要考虑药物的副作用与血药浓度的关系。另外时间依赖性的抗菌素药物，比如非浓度依赖性的青霉素类和第一、二、三代头孢菌素，氨曲南等，建议缩短给药间隔，尽量延长血药浓度超过MIC的时间。对于浓度依赖性抗菌药物，比如氨基糖甙类、喹诺酮类，建议提高血药浓度，适当延长给药间隔时间。对于介于时间和浓度依赖之间的药物，比如碳青霉烯类、第四代头孢菌素，大环内酯、林可霉素、万古霉素等等，投药方法是介于两者之间。3、耐药：起始治疗不恰当（1）抗菌素不能覆盖感染致病菌例如一个绿脓杆菌感染，首选罗氏芬当然是没有效的，罗氏芬对绿农杆菌感染是无效的。（2）对目标的判断错误例如说胆道感染，厌氧菌并非是其常见致病菌，而一般多见于急性胆囊炎，和曾接受过胆道手术或操作的人，类杆菌80-90%，都是类杆菌，有时候即使培养出肠球菌，这个肠球菌也未必是致病菌，尤其是在疾病早期，所以这是对目标的判断错误。（3）致病菌对抗生素耐药剂量不足比如舒普深对绿脓杆菌有效，但特别容易产生耐药，而碳青霉烯类耐药最多见的是鲍曼不动杆菌。还要么就是剂量不足，比如说我们的万古霉素等等，比如说我们又担心它的渗毒性和耳毒性，所以，我们有可能给的剂量不足。所以我们要注意有3D原则。（4）需要联合用药有时候需要联合用药的，没有联合，例如绿脓杆菌的混合感染等等，但目前一般都是联合过多，或者是我们用药的不及时，延迟给药等等，都可以造成耐药的产生。提出两个新的概念，什么叫MPC、MSW？4、MPC概念MPC浓度就叫防突变浓度，是防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药物的浓度，在这个浓度下，病原菌必须同时发生两步以上突变，才能生长，或者是在一个菌群中，对第一步耐药菌的变异菌株，那个最小的抑菌浓度。5、MSWMSW，是指介于MIC和MPC之间的抗生素的血药浓度。实质上是药物的一个“危险地带”，它可以加速耐药菌的选择，突变选择窗。突变选择窗，用一个图表示，是在MIC和MPC之间的一个浓度范围，在这个区域里，敏感菌株被抑制，第一步突变菌株没有被抑制，所以引起耐药菌株选择性增殖。突变窗的临床意义，有两种情况，一个是它小于MIC值，一个是大于MPC，还一种就在突变窗内，可见，在突变窗内，耐药菌群被选择性的扩增了。所以药物浓度在这个突变窗之上的时间越长，越有利于清除病原菌，也就是说抗菌的浓度要大于MPC，这样易感菌可出现第一步被突变的，这个菌株被抑制，它没有耐药菌株的选择性增殖。三、抗生素的使用1、依据感染部位不同选药不同的部位，它的致病菌可能不一样，所以有时候要依据感染的不同部位选择抗菌素。（1）肺部感染：老年人的肺部感染，常合并有慢性支气管炎、阻塞性肺气肿，其肺组织血供不良，影响抗生素的疗效，应当选用毒性较小的青霉素杀菌剂，且应该静脉给药，剂量大一点，以保证疗效，但是若病情严重，或有混合感染的时候，应该采取合理的联合用药。（2）尿路感染：头孢菌素、青霉菌素类的抗生素在尿液中浓度较高，适用于泌尿系感染；氨基糖甙类抗生素在尿液中的浓度也较高，但是老年人慎用、肾功能不全的患者禁用。（3）胆道感染：大环内酯类的抗生素，如红霉素、白霉索等，在胆汁中的浓度较高，故对胆道感染有疗效。氨基糖甙类的在胆汁中浓度很低，一般不用于胆道感染，给老年人使用一定要根据肌酐的清除率来给药。（4）中枢神经系统的感染：选择容易透过血脑屏障的，如：氨苄青霉素、青霉素、氯霉素等抗菌素，大环内酯类的氨基糖甙类抗生素，一般不容易透过血脑屏障。2、使用抗生素的方法（1）使用抗生素应按半衰期给药，以维持有效血液浓度。（2）杀菌药青霉素、头孢霉素，给药要求快速进人体内，短时间内形成高血药浓度，采取间歇冲击疗法为好。（3）抑菌药大环内酯类，四环素类，给药要求在体内保持一定均衡浓度，以维持抑菌效果。（4）氨基甙类抗生素不能过快进人血流，禁用静脉推注，以免产生抑制呼吸等严重不良反应。（5）抗生素静脉给药宜单独使用。（6）应用抗生素不宜频繁、盲目地更换。（7）杀菌类与抑菌类抗生素不宜联合应用。3、应用抗生素的期限一般来说应用抗生素体温降至正常3—5天后即应停用。当使用抗生素3—5大后无效时，应进一步分析原因，诸如：①病原体对所用药物有耐药性；②所用药物对感染部位的组织渗透性差，药浓低；③脓肿形成须切开引流；④非细菌感染，如药物热、病毒感染、免疫功能低下等。使用抗菌素的六条基本原则？7、使用抗生素的六条基本原则（1）只要有可能，应根据微生物结果指导治疗。（2）基于证据的适应证。（3）选择窄谱抗生素。（4）根据感染的部位和类型，确定合理的给药剂量。（5）最短疗。（6）确保大多数情况下使用一种抗菌素。四、不同给药途径药物的吸收速度不同不同的给药途径，药物的吸收速度是不一样的，一般规律是，静脉注射要快于用鼻子吸入，快于肌肉注射，快于皮下注射，快于口服。比经肛给药，或者近皮肤给药起效快。不同药剂所含的药量虽然相等，即使药剂的当量相同，但是药效强度也不是相同的。进口药药效强度，好像比国产药要强。剂量不稳定等，都可以造成相同的药，不同的厂家，不同的剂性，它的药效的强度是不相同的。五、药物的不良反应（一）药物不良反应类型A型ADRs剂量相关的不良反应（dose-relatedadversereactions）可以是药物原始的药理作用结果（治疗作用的扩大）或继发的药理作用结果（与治疗作用不同的作用，但仍来自已知合理的药理学）。氯霉素的灰色婴儿综合征。B型（特异反应性）剂量不相关的不良反应（non-dose-relatedadversereactions）ADRs生物活化作用和生物灭活作用的不平衡而造成的B型ADR。（二）药物不良反应的危险因素1、疾病肾病和肝病可分别影响亲水性和亲脂性药物消除，因此而导致A型ADRs。在这种情况下，应减少药物剂量或改用其它药物。此外，并发的病毒感染可也导致ADRs,例如，流感可加速茶碱毒性，而EB病毒感染可导致阿莫西林（羟氨苄青霉素）斑丘疹的产生。2、遗传体制码药物代谢酶和免疫反应蛋白质的基因（当罕见的等位基因发生率大于1%时）的缺损易倾向于发生A型和B型ADRs，常是单个基因缺损的结果而易发生B型ADRs的倾向似乎与环境因素（如病毒感染）和相近的多基因疾病（如糖尿病）同时存在的多个基因位点缺损的结果，个别病人的遗传易感性尚需继续研究。。3、药物引起的疾病在临床用药的时候，一定要警惕药物引起的一些疾病，如：（1）药物性肝病有急性药物性肝病和慢性药物性肝病两种，急性药物性肝病主要表现肝细胞型和肝内淤胆型两种，而慢性药物性肝病则表现为肝炎型、肝内淤胆型和蓄积型；（2）药物性肾病多常见于解热镇痛药导致的肾病；（3）药物性肺病全身麻醉的乙醚、硫贲妥钠、琥珀胆碱等，还有利多卡因与琥珀性胆碱的合用，乙醚与单胺氧化酶抑制剂的合用等，均可以引起呼吸麻痹；（4）药物性溃疡病比如长期使用激素类药物等；（5）药物性腹泻大量用抗菌素，导致肠道内菌群失调，出现肠道的R肠菌感染等；（6）药物性血液病主要是急慢性的再障、白细胞减少、血小板减少、溶血性贫血等等；（7）药物性精神应用激素治疗有关疾病时，出现精神兴奋、烦燥易怒、失眠等行为、思维意识异常改变等等，它与药物剂量的大小、时间长短关系一般不是很大；（8）药源性骨病、药物性发热药源性的骨病如股骨头缺血、无菌性坏死、骨质疏松症等，其致病原因，都与长期使用激素有关系。临床上，发烧的病人发烧原因待查的时候，常要考虑长期滴注各种液体出现的热源反应发热，一般在停药后，发热就可以停止。温馨提示：临床常用药物之间有相互作用，协同（增效）、相加（增加）、拮抗（减效）作用几种。临床用药应避免不同药物之间的拮抗作用降低药效，也要避免肯能产生的不良反应。同时，给药要注意选择合适的时机和给药方式。同时，在用药和治疗过程中，要遵循Loeb氏医学法则。