关于I型病人中的磷酸转运蛋白的基因目前尚未确定，有些学者认为这种蛋白有其特殊的基因座[35]；但另外一些学者诊断为1b和IC亚型的I型糖原累积病病人中的突变都是G6PT基因突变，因此认为不存在IC蛋白基因。关于基因型与表型之间相互关系，大多数研究者认为两者无相关，即使基因型相同的病人其表型也可不同。
本病的病理生理改变是：肝脏中糖原不能合成或不能分解→空腹、夜间和白天延迟进食时发生低血糖→低血糖症状。如果在肝脏中长期大量糖原累积，则会使肝细胞功能发生障碍，肝纤维化，最后发生肝硬化；如果肾脏细胞中有大量糖原累积，也将影响肾功能；肌肉中糖原累积，一方面在肌肉活动中，因肌糖原分解障碍而不能供给肌肉活动时所需能量，故有肌肉软弱无力。反复发作低血糖，可导致神经系统的损害。心脏中糖原累积易发生心功能不全。
【临床表现】
本病临床表现因发病年龄、类型和受累器官不同而极不均一。本病为遗传性疾病，故发病时间多在新生儿和婴幼儿，少数病人到成年早期才发病。下面是各种类型的临床表现。
一、糖尿累积病O型
此型是由于缺乏糖原合成酶，故肝细胞中贮备肝糖原不足，餐后4~6h肝糖原含量只有正常人的0.5%[36]。多在出生后几小时即发病，如果未及时发现，则婴儿可死于低血糖和酮中毒。在进食后，低血糖和酮中毒迅速被纠正，但由于葡萄糖不能迅速被肝细胞利用以合成糖原，葡萄糖在血中堆积而引起高血糖。故本病患儿的临床特点之一为低血糖―高血糖交替出现，即白天高血糖，夜间低血糖。由于肝脏释放葡萄糖量大大减少，因此糖异生作用通路代偿性加强，故有高乳酸血症和酮血症，表现为代谢性酸中毒（乳酸酸中毒），这也是引起患儿死亡原因之一。此外，血中丙氨酸也增高（作为糖异生作用的基质）。早期无肝脏增大。
对出生后几小时的婴儿如果出现低血糖，同时又有酮血症即可作出本病的临床诊断。确诊可作肝活检和病理切片检查。本型病人肝脏病理检查的特点是肝细胞胞浆中糖原颗粒稀少，偶可见糖原体排列，说明肝糖原不是完全没有。肝脏有中度脂肪增多。
本病罕见，临床表现各病人间疾病的严重程度因残余糖原合成酶活性程度不同而不尽相同，少数病人症状很少或无症状，出生几年之后才确诊者。
二、糖原累积病I型
此型病人有IA、IB、IC和ID4个亚型，但临床上最常见者为IA和IB。此型病人由于G6P酶有缺陷，使葡萄糖不能进行磷酸化，既不能合成肝和肌糖原；糖异生通路也被阻断，故此型患者在糖原累积病中是最严重的一型。估计发病率为1/200000。各亚型的临床表现分述如下：
（一）IA型临床表现此型病儿在出生后即出现低血糖，严重者有抽搐、
昏迷，如不喂食，即可死于低血糖。在出现低血糖的同时，如果在进食后3~4h未给喂食，则出现高乳酸血症、酮中毒和代谢性酸中毒，表现呼吸深快。
低热也常见，但不一定是由于感染。
频繁发作的低血糖和长期的大量糖原累积可导致神经系统损害，如运动、识别能力发育延迟。肾小球和肾小管细胞能量缺乏，肾血流量增加和肾小球滤过率增加以代偿能量供给不足，长期则引起肾功能不全，加上肾脏中有大量糖原堆积，最终导致肾小球萎缩。肾小管扩张、间质纤维化。近端肾小管损伤表现有糖尿、低钾血症和普遍性氨基酸尿；远曲小管损伤则有高钙尿，尿不能酸化和低钾血症等。在幼少年患者，可出现蛋白尿。晚期病人可出现高血压，最后可发展为肾功能不全。
患者有严重的高脂血症，最高血甘油三酯可达1000mg/dl[36]以上。临床上在上肢伸侧和臀部可发生发疹性
黄色瘤。高脂血症使血液粘滞度增高，故易患急性胰腺炎。尽管有明显的高脂血症，但患者发生动脉粥样硬化的危险性却不增加，可能与apoE升高具有抗衡粥样硬化发生危险作用有关；加之apoE3和apoE4具有明显的多态性，结合甘油三酯容量大，可增加甘油三酯的清除[37]。
长期存活的患者（大多数在成年期20~30岁）可发生肝腺瘤（单个或多个），其中有些病人肝腺瘤可发生出血和癌变。wolfsdorf等的经验是：即使从婴儿时期即持续用葡萄糖治疗也不能防止局灶性肝脏病变的发生。
骨质疏松可以发生在疾病较后期，其发病机制与甲状旁腺激素、降钙素和维生素D代谢无关。骨矿含量减少，可能与乳酸酸中毒、血皮质醇升高，对生长激素抵抗和青春期发育延迟有关。
其他少见临床表现有肺动脉高压、多囊卵巢、进行性心力衰竭等。患儿不能茁壮成长，身材比同龄小孩矮，如果能得到及时有效的治疗，智力可不受影响。少数病人除肝肿大外无其他症状[20]。
（二）IB型的临床表现病人临床表现与IA型相同，不同的一点是此型（IB）病人有中性白细胞减少和功能不全，故易反复发生感染，如炎症性肠病。临床表现与Crohn病相似[36]。
（三）1C型和1D型病例报告极少。对它们的临床表现还没有全面的描述。
三、糖原累积病Ⅱ型
糖原累积病Ⅱ型是由于溶酶体中酸性α-糖苷酶（又称酸性麦芽糖酶）缺乏，编码这种酶的基因为GAA，这种酶使溶酶体中糖原降解，缺乏这种酶则导致溶酶体中糖原堆积。在我国台湾，Ⅱ型糖原累积病的婴儿型最为常见[38]。此外，还有幼少年和成人型。从基因敲除的小鼠模型，除骨骼肌、心脏、呼吸道和血管平滑肌外，肝、肾、脾、唾液腺、周围神经的Schwann细胞和中枢神经系统的神经元的亚批（subset）中细胞的溶酶体中均有糖原堆积，此种病理改变与本型的婴儿型相似[39]。Fernandez等[40]报告在成年发病的Ⅱ型糖原累积病人的肌肉中，除了有溶酶体糖原累积病Ⅱ型的病理特征外，发现有线粒体中的包涵体有非全结晶（paracrystallineinclusion）和某些肌肉纤维的胞浆中有Hirano小体。
本型病人病变范围广泛，除骨骼肌受累外，呼吸道、消化道、泌尿生殖道和血管平滑肌均可受累。严重型的幼儿有骨骼肌运动发育延迟，四肢、肩胛带和骨盆带肌张力减退，小腿尤为突出。随着年龄的增大，肌张力进行性减退，可出现呼吸衰竭。血清肌酸磷酸激酶升高，肌肉中酸性1，4-α糖苷酶活性严重缺乏，小于0.03mU/mg蛋白。肌电图显示为混合性肌张力性/肌瘤性图像。个别婴儿患者颅脑影相（CT或MRI）有脑积水，但无脑室系统梗阻，其发病机制尚未肯定。
四、糖原累积病Ⅲ型
从糖原贮存中把葡萄糖释放出来需要两种酶的作用：即糖原磷酸化酶和糖原脱支酶（GDE）。后者在一个单一的肽链上有两种互不依赖的催化活性：即寡1，4→1，4葡聚糖（glucan）转移酶和淀粉-1，6-糖苷酶。GDE要有完全的活性需要这两种酶具有正常的活性。当GDE活性缺乏时，糖原颗粒最外层的分支点被分解后，糖原则不再分解，由此导致磷酸化酶限制性糊精的堆积（异常型糖原）。
肝脏和肌肉中的GDE酶是由一个脱支酶基因通过不同的mRNA转录而表达，除了在5′非翻译区不同序列外，肝脏和肌肉中GDE酶是相同的。根据GDE酶活性缺失的组织不同，糖原累积病Ⅲ型可分为ⅢA、ⅢB、ⅢC和ⅢD。ⅢA型是肝和肌肉中GDE活性均缺失；ⅢB型只有肝脏中GBE缺失；ⅢC型是指GDE两个组成的酶活性中只缺失糖苷酶活性；ⅢD型则只有转移酶活性缺失。在美国本型糖原累积病ⅢA型占80%~85%；在以色列则ⅢB型占75%，主要是非血统的非Ashkenazi犹太人。ⅢC和ⅢD型病人极少见[36]。
本型临床表现与I型糖原累积病大致相同，在婴儿和儿童期两者很难鉴别。本型临床表现包括禁食时发生伴有酮中毒的低血糖，肝脏肿大，生长迟缓和高脂血症。与糖原累积病I型不同的临床特点有[36]：①因为葡萄糖可从最外层分支点的1，4节段和糖异生作用产生，故能耐受较长时间的禁食，低血糖较轻，只有在感染或其他应激和禁食时间较长时才引发低血糖；②只有在饥饿状态才发生酮中毒；③因为糖异生作用通路是畅通的，故无血乳酸和尿酸升高，肝糖原溶解不增加；④高脂血症较轻；⑤肾脏不增大，也不发生肾功能不全；⑥肌肉乏力在儿童期不突出，但到30~40岁时则变得明显，主要表现为肩胛带和骨盆带近端肌肉无力；⑦可在青春期发生肥厚性心肌病，少数病例可因心功能不全而死亡。用超声检查有心室肌肥厚是常见的；⑧25%的病人可发生肝脏腺瘤，但不发生癌变；⑨肝肿大可逐渐缩小，到成年期可缩小到正常，但也有少数病人发生肝硬化、脾脏肿大，并发食道胃底静脉曲张破裂出血[41]。
五、糖原累积病Ⅳ型
本型是由于糖原分支酶（GBE）活性缺乏而引起糖原在肝脏、心脏和其他器官堆积，使受累器官发生病变和功能障碍。
本型多发生于婴儿及儿童，少数在青少年期发病，临床表现不均一，从新生儿表现为致命的神经肌肉疾病，进展性肝硬化到轻度非进展性肝脏病[26]。肝脏受累者有腹胀，婴儿不能茁壮成长，肝脏肿大和肝硬化腹水；有肌肉受累者则有肌张力减低；心脏受累者可发生心肌病，反复发生心力衰竭。有的病人也可发生肝细胞癌[26]。Cox等[42]报告在3个同胞胎儿，分别于妊娠13，12和13周时即出现水肿、肢体挛缩和不运动。尸体解剖证明皮下有液体潴留和肌肉严重的退行性变。在肌肉和上皮角质细胞中有大量淀粉酶抵抗的酸性schiff-阳性物质堆积。第3个胎儿用纤维母细胞作酶学研究证实为GBE活性缺乏的严重型。
六、糖原累积病Ⅴ型
本型病人于1951年由McArdle首先报告，故又称McArdle病。其病因是由于肌肉糖原磷酸化酶（M-Gp,myophosphorylase）缺乏所引起肌肉中糖原堆积。M-Gp缺乏则是由于酶基因（有20个外显子）发生突变。大多数突变均使M-Gp被截短，但也有其他突变。在美国、英国、日本、意大利和西班牙的病人中最常见的突变为Arg49终止编码。在M-Gp两个等位基因中只要一个有突变即可有临床表现。有些病人未检出有糖原磷酸化酶突变，目前尚无满意解释。除肌肉中有M-Gp缺乏外，肝和脑中也缺乏，但3种器官中的M-Gp由不同的基因编码[43]，故在肌肉、肝和脑中有3种Gp同功酶。
在病理上骨骼肌纤维有退行性变。Martinuzzi等[44]对25个不相关的病人作了27例次肌肉活检。19%的病人有阳性M-Gp纤维。M-Gp两个等位基因有突变者则无M-Gp的转录和翻译，换言之，即肌肉中没有M-Gp表达。1/2的病人有广泛性骨骼肌坏死[45]，也可有空泡性肌病的病理表现。
根据临床表现，本型病人可分为3型：迅速致命的新生儿型、先天性肌病症状的较轻型和具有
肌痛、易
疲劳、痉挛和肌球蛋白尿的经典型[45]。这些类型的存在，使本型病人临床表现不均一。基因型与表型之间无相关。约一半的病人有家族史。临床表现从可无任何症状到具有典型的运动不耐受、肌痛、肌痉挛和运动后肌球蛋白尿[1，46]。Wolfe等[1]报告1例在73岁才出现非对称性上臂近端肌肉无力，过去从无肌痛、肌痉挛和肌球蛋白尿，但肌酸激酶水平升高，肌肉活检有空泡性肌病和M-Gp活性缺如。
七、糖原累积病Ⅵ型
本型病人是由于肝脏糖原磷酸化酶活性减低，使肝糖原分解受阻而引起肝脏中糖原堆积。此型病人在临床上极为少见。编码肝脏中糖原磷酸化酶的基因为PYGL，定位在14q21-22，基因结构尚未完全弄清。与M-Gp为同功酶，除5′非翻译区序列不同外，其余部分相同。本型糖原累积病又称Hers病[31，47]。
肝糖原分解需要肝糖原磷酸化酶（H-Gp）参与，H-Gp缺乏，同样引起肝脏中糖原堆积。对Mennonite家系用PYGl基因侧面遗传标志进行连锁分析证实此家系糖原累积病Ⅵ型与PYGL基因连锁，多点优势积分（LODscore）为4.7。对逆转录-多聚酶链反应（RT-PCR）产物进行测序以检查基因组突变，表明患者PYGLmRNA的外显子13全部或部分缺失。这一突变估计在Mennouite家系的染色体中有3%，约有0.1%的人群患病[30]。
本型病人临床表现虽然也引起肝肿大和低血糖，但症状较轻，因为患者M-Gp活性正常，故活动时不引起低血糖。
八、糖原累积病Ⅸ型[36]
肝和肌肉中的糖原磷酸化酶需要磷酸化酶激酶（phosphorylasekinase,PHK）激活。糖原累积病Ⅸ型就是由于磷酸化酶激酶缺乏而引起糖原堆积。本型为最常见的一种肌肉受累的糖原累积病的类型，在出生婴儿中的发病率约为1/100，000。在所有糖原累积病中，本型约占1/4。
PHK是一种复杂酶，由α、β、γ和δ四个亚基组成，前面已提及。这些酶的亚基如果发生突变，则可引起肝或肌肉中磷酸化酶激酶活性缺乏，从而使肝、肌肉或周围血细胞中糖原磷酸化酶活性减低。PHKA2基因突变使肝中的PHKα亚基也发生突变，从而引起伴性糖原累积病（X-linkglycogenstoragedisease），这是在本型中最常见的类型。其肝中PHK缺如，而在肌肉中活性正常。此型中还有一种亚型，即伴性糖原累积病Ⅱ型。在这一亚型中，肝中PHK活性低，而在红细胞和白细胞中则正常，甚至增高。此种亚型是由相同基因缺陷引起。与典型的伴性糖原累积病不同的是：体外实验伴性糖原累积病亚型没有PHKA2缺陷，其发病是因为此种亚型是由PHKA2中公认的调节区突变所引起。因此，肝脏中糖原磷酸化酶功能减低可由PYGL、PHKA2、PHKB和PKG24种基因突变引起。
PHKA2、PHKB和PHKG2突变引起相同的类型，其临床表现与PYGL突变引起者相同，在临床上由PYGL基因突变引起的Ⅵ型糖原累积病不能与由PHK缺乏引起者相鉴别，除非作基因突变鉴定。
1999年还报告由于心脏中PHK单独缺乏而引起婴儿发生肥厚性心肌病（非阻塞性）。此婴儿在胎儿期即有心脏进行性增大。出生时作心电图检查有高的QRS波，PR-间期缩短。婴儿死于心衰和/或肺压缩[47]。迄今只有5例报告。
九、糖原累积病Ⅹ型
本型糖原累积病是由于肌肉特异性磷酸甘油变位酶（muscle-specificphosphoglyceratemutase,PGAM-M）基因有突变引起。Hadjiyeorgion等[22]报告1例日本病例在密码子209位有G→A突变，导致PGAM-M有甘氨酸被门冬氨酸取代。临床表现与McArdle病相似，有运动不耐受和肌肉痉挛。
十、糖原累积病Ⅺ型
本型糖原累积病又称Fanconi-Bickel综合征是由于葡萄糖运载蛋白-2（GLUT-2）基因有突变引起，但有的病例未发现GLUT-2基因突变，因此对此综合征是否为单基因病仍有疑问。Akagi等[48]报告2例日本病人，GLUT-2基因无突变。
此综合征临床表现有肝肾糖原堆积而引起肝肿大和肾脏肿大，同时有Fanconi肾病（即表现有糖尿、氨基酸、肾小管性酸中毒等），对葡萄糖和半乳糖利用发生障碍和不耐受，严重身材矮小[48，49]。此综合征极为少见，到2000年1月，文献中只报告了5例。
十一、糖原累积病Ⅻ型
此型糖原累积病是近年来提出来的。主要缺陷在醛酮酶（又名缩醛酶，aldolase）[34]。目前对此型糖原累积病的临床表现因报告的病例不多，但被列入糖原累积病肌病中，故其临床表现与其他类型的糖原累积病引起的肌病相似。
【实验室检查与特殊检查】
由于糖原累积病有诸多类型，每种类型中受累组织不同，因此实验室检查结果也不相同。有肝脏受累的类型者则有不同程度的禁食低血糖；单独只有骨骼肌或心肌受累者则无。实验室检查除血糖外，与糖原合成和降解有关的一些血液成分也随之发生变化。
在有糖原合成和降解中有肝脏受累的类型，血中酮体和阴离子间隙升高，乳酸、尿酸和丙氨酸水平则降低；进食后，前述异常则完全纠正。有肌肉受累的类型则有磷酸肌酸激酶水平升高，严重者出现肌球蛋白尿（色素尿）。
肝脏B超和CT可检出并发的肝细胞腺瘤。心脏受累者心电图上有心肌肥厚图像。肌肉受累者肌电图上肌张力性/肌痛性改变。
【诊断与鉴别诊断】
糖原累积病是遗传性疾病，且呈家族性发病。诊断包括临床诊断、分型诊断和病因诊断。
一、临床诊断
在新生儿和婴幼儿在延迟喂食的情况下频发低血糖抽搐和神智不清，喂食或注射葡萄糖后即可恢复；特别在出现低血糖的同时有呼吸深快的酸中毒症状，这是诊断糖原累积病的重要临床线索。肝脏肿大使右上腹隆起是有肝脏受累的类型中常见的体征，有些类型肝脏肿大呈进行性（如I型）。实验室检查应包括血糖、血酮体、乳酸、血脂和尿酸（禁食和餐后）的动态变化。或每h抽血测上述指标一次，直至血糖降到2.2mmol/L（40mg/dl）时再作口服葡萄糖负荷试验，同样每h取血测相同的指标（葡萄糖量按1.75g/kg体重）[36]。胰高糖素刺激试验对糖原累积病的临床诊断有帮助，特别是肝型糖原累积病。试验方法是静脉推注（或肌注）胰高糖素，剂量为30μg/kg体重，最大剂量不大于1mg。取注射前和注射后30，60，90和120min血测定血糖和乳酸。0型病人在进食2h后有血糖升高，血乳酸下降；但进食8h作此试验，则血糖和血乳酸均无升高反应。I型病人无血糖升高，只有血乳酸升高，Ⅲ、Ⅵ和Ⅸ型病人血糖稍升高或不升高，血乳酸也不升高[36]。Dunger等[50]观察了13例I型，15例Ib型、12例Ⅲ、10例Ⅸ型病人对胰高糖素的血糖和血乳酸的反应。结果：①所有Ib型和Ⅲ型病人注射胰高糖素后血糖上升小于1mmol/L；I型和Ⅸ型则反应变化较大，有血糖稍有升高、不升高或反应正常者；②所有I型和Ib型患者在注射胰高糖素后120min血乳酸水平均大于2.4mmol/L；Ⅲ型和Ⅸ型则低于2.4mmol/L。只有肌肉受累的糖原累积病，胰高糖素试验反应正常。
二、分型诊断
根据临床表现可以对某些类型糖原累积病作出分型诊断。如Ⅺ型糖原累积病，临床上除糖原累积病的肝肿大外，还伴特征性Fanconi肾病，其他类型的糖原累积病则均无此种临床表现，但其他类型糖原累积病，只根据临床表现则不能作出肯定的分型，如Ⅵ型和Ⅸ型在临床上不可能进行鉴别。对糖原累积病作出分型诊断必须依赖于受累组织细胞中的酶活性测定。但是，糖原累积病有12型之多，有的类型其缺陷酶由两种或两种以上的亚基组成，或者是由几种作用互不依赖的酶组成的复杂酶系。因此在作酶活检测定前应该有个假定的、有缺陷的酶检测的方向。Dunger等[50]提出的对糖原累积病分型的筛选的方案是有用的。其方案见图3-12-2。
