疾病库

病因胃十二指肠粘膜的攻击因子与防御因子失衡引起溃疡为大家所公认，常见攻击因子包括：胃酸、胃蛋白酶、幽门螺杆菌（HP）、胆盐、酒精、非甾体类消炎药（NASIDS）等，防御因子包括粘液－碳酸氢盐屏障、粘膜屏障、粘膜血流量、细胞更新、前列腺素和表皮生长因子（EGF）等。GU和DU在发病机制上有不同之处，前者是防御修复因素减弱，后者主要是侵袭因素增强。如果只要有某种因素存在，溃疡病就必然会发生，那么该因素就是溃疡病的充分病因，如果缺少某种因素，溃疡病就必定不会发生，那么该因素为溃疡病的必需病因。目前所知的消化性溃疡所有病因，即不是充分病因，又不是必需病因，现认为HP是消化性溃疡的主要病因，这种病因学观念的根本性转变，导致了消化性溃疡治疗上的一次革命。1.幽门螺杆菌1.1HP的发现1982年澳大利亚学者Warren在慢性胃炎和消化性溃疡患者的胃粘膜活检标本中发现有一种弯曲样微生物，与病理科医生Marshall合作，采用弯曲菌培养基培养48h，未见细菌生长，直到第35块标本，正值复活节，培养5天后，才进行检查，结果发现大量弯曲菌样细菌生长，并于1983年在《Lancet》杂志上报道。1.2HP传播HP传播通过口－口、粪－口途径，另外尚存在医源性传播。从唾液和牙斑中检出HP以及HP家庭内聚集支持口－口传播，从粪便中分离培养出HP以及粪便污染水源而造成HP流行提示可经食物和水源传播HP。1.3易感人群人群对HP均易感染，其中儿童更重要，西方发达国家儿童HP感染并不常见，我国6－12岁HP感染率42%～48%，成年人感染率大于60%，人类是HP的自然宿主。1.4HP微生物学特性HP属G-微需氧细菌，呈螺旋状S形，有4?条鞭毛，HP含有丰富的尿素酶，HP生长缓慢，需培养3－5天以上可生成菌落。分为：I型高毒力株，含有细胞毒素相关性基因A（CytotoxinassociatedgeneA,CagA），表达CagA蛋白和空泡毒素（VacuolatingCytotoxinA,VacA）蛋白；II型即低毒力株，含VacA基因，但不表达CagA蛋白和VacA蛋白。1.5HP致病性1.5.1与HP定值有关的致病因子：a:动力b:尿素酶c:粘附作用1.5.2以损害胃粘膜为主的致病因子：a:CagA,VacAb:脂多糖c:尿素酶d:溶血素e:脂酶和蛋白酶1.5.3与炎症和免疫损伤有关的致病因子：a:尿素酶b：脂多糖c：CagAd:热休克蛋白e：中性粒细胞活化蛋白f：趋化因子1.5.4其他致病因子：a：过氧化氢酶、过氧化物歧化酶b：离子结合蛋白c：iceA基因d：醇脱氢酶e：生长抑制因子1.6HP感染与消化性溃疡相关临床证据1.6.1消化性溃疡HP高感染率：胃溃疡HP感染率80%－90%，十二指肠溃疡HP感染率90%－100%，HP在健康人群感染率小于30%。1.6.2根除HP可促进溃疡愈合及预防复发：单用根除HP可促进溃疡愈合，而加用抑酸药可缩短愈合时间，根除HP可使溃疡年复发率50%－80%降至5%－10%，并降低其出血发生率。1.7HP感染引起消化性溃疡－“漏屋顶”假说（LeakingRoofHypothesis）1989年由Goodwin提出，胃十二指肠粘膜屏障被比喻作屋顶，胃酸比喻雨，因HP感染损伤了粘膜屏障，导致屋顶泄漏。所谓“漏屋顶”，下雨（胃酸）就造成屋内积水即溃疡形成，不下雨（胃酸被抑制），屋内可无积水，即溃疡愈合，但其中重要目标是必须修好屋顶即根除HP。1.8HP感染导致不同后果的解释HP感染后可出现无症状携带者、慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、MALT淋巴瘤，前瞻性研究显示，HP感染者中大约15%－20%发生消化性溃疡，其可能与感染HP时酸分泌状态有关。HP感染前处于高酸分泌状态者，感染引起以胃窦炎为主，而不伴或仅伴轻度胃体炎，胃窦炎引起胃泌素释放增加，进而刺激酸分泌，这类患者易发生十二指肠溃疡，而发生胃癌的危险性较小，在低酸者HP感染可导致胃窦和胃体进展性胃炎，胃体壁细胞损害导致酸分泌进一步降低这类患者易发生胃溃疡，而发生胃癌的危险性增加。HP不同菌株被认为是HP感染不同后果的另一重要因素。2.胃酸和胃蛋白酶1910年Schwartz写下名言“无酸，无溃疡。”随着对胃酸与溃疡病关系的认识深入，胃酸不再是溃疡病发病的决定因素而是发病的容许因素。十二指肠溃疡患者壁细胞数平均比正常高1.5－2倍，但最大酸排量（MAO）变异范围很大，与正常人之间有明显重叠，仅20%－50%患者高于正常。胃溃疡患者的基础和刺激后的胃酸排出量多属正常，甚至低于正常。胃蛋白酶是主细胞分泌的胃蛋白酶原经盐酸激活而转变而来，它能降解蛋白质分子，所以对粘膜有侵蚀作用。胃蛋白酶原包括胃蛋白酶I（PGI）及胃蛋白酶原II（PGII）约30%－50%DU患者PGI水平增高，在HP感染患者中PGI和PGII的水平均增高，PGI增高患者中87%有HP感染，而PGI正常人中只有37%HP感染。根除HP后PGI的水平降低。胃蛋白酶活性是PH依赖性的，当胃液PH大于4，胃蛋白酶失去活性，因此，没有一定水平的胃酸，胃蛋白酶本身不可能导致溃疡。3．非甾体抗炎药非甾体抗炎药（NSAID）长期应用，50%－60%患者可能出现胃粘膜糜烂，5%-30%患者可能发生溃疡，多发生在第一个月内，其后大部分患者出现适应反应，10%－20%患者不出现适应反应而致粘膜损伤。NSAID损伤胃、十二指肠粘膜的原因，除药物直接作用外，主要通过抑制前列腺素合成，削弱胃粘膜保护作用。长期摄入NSAID可诱发消化性溃疡，妨碍溃疡愈合，增加溃疡复发率和出血穿孔率。NSAID所致溃疡以胃溃疡为主，溃疡发生危险性与服NSAID种类、剂量大小、疗程长短有关外，还与年龄、HP感染、吸烟及糖皮质激素有关。4．遗传因素患溃疡病异卵同胞兄妹14%患有同类型的溃疡病，在同卵双胞胎中的一致性为50%，而遗传病同卵双胞胎一致性可达100%，这提示溃疡病病因既有遗传因素又有非遗传因素。溃疡病的家庭聚积可能与HP感染家庭内传播有关。高PGI血症被认为与遗传相关的溃疡亚临床标志，在根除HP后大多恢复正常。O型血发生溃疡较多，O型血表达较多的粘附受体lewisb。5.胃、十二指肠运动异常十二指肠溃疡中，胃排空加快，这可能使十二指肠肠腔内酸度增高，超过碳酸氢盐中和能力，从而诱发溃疡病。胃溃疡中，十二指肠胃反流增加和胃排空延缓，反流液对胃粘膜有损伤作用有关。6．应激和精神因素急性应激可引起应激性溃疡已呈共识，在长期精神紧张、焦虑或情绪波动的人易患消化性溃疡，在存在生活应激事件的人群中，DＵ发病危险性明显高于对照组，但精神因素和溃疡发病之间并非简单线性因果关系。精神因素和其它因素可共同发生作用，对溃疡的愈合和复发产生影响。应激和心理因素可通过迷走神经刺激影响胃十二指肠分泌、运动和粘膜血流调控。7.吸烟吸烟者消化性溃疡发生率比不吸烟者高1.8倍，吸烟影响溃疡愈合，促进溃疡复发和增加溃疡并发症发生率。吸烟可增强胃酸分泌，延缓胃排空，降低幽门括约肌功能。促使胆汁反流，抑制胰腺分泌碳酸氢盐，影响PG，EGＦ合成。8.酒精酒精可以直接破坏胃粘膜屏障，使粘膜防御功能破坏，短期摄入大量酒精可引起胃粘膜损伤。目前尚未发现慢性饮酒和消化性溃疡发病有直接关系。9.食物流行病学资料显示，以稻米为主食地区比以小麦为主食的地区十二指肠溃疡发病率高，新鲜研磨的稻米具有保护作用，但陈旧的则有致溃疡性。亚麻酸摄入量增多，可使DU发病率下降。　病理：胃溃疡常位于胃角、窦小弯。据北京地区统计，GU位于胃角占46.15%，胃窦30.63%，胃体19.07%，胃底4.14%。十二指溃疡位于前壁多见，据统计，前壁占53.64%，大弯侧22.23%，小弯侧12.57%，后壁11.56%，球后溃疡约10%。溃疡边缘光整，底部洁净，由肉芽组织构成，上面覆盖有灰色或灰黄色纤维物。活动性溃疡周围粘膜常有炎症水肿。溃疡浅者累及粘膜肌层，深者达肌层甚至浆膜层，溃破血管时引起出血，穿破浆膜层时引起穿孔。溃疡愈合时周围粘膜炎、水肿消退，边缘上皮细胞增生，覆盖溃疡面，（粘膜重建），其下的肉芽组织纤维区转变为瘢痕，瘢痕收缩使周围粘膜皱裂向其集中。显微镜下溃疡由浅入深分四层，1：急性炎性渗出物层；2：嗜酸性坏死层；3：肉芽组织层；4：瘢痕层。