・吉林鹏程胃肠病医院・

第八章胃和小肠肿瘤

原著：SamuelB.HO，MD　　　　　　　　　　　　　　　　　　郑洪福译

病理生理　　胃肠道肿瘤是由基因突变累积到一定程度而发生的。其癌前状态与粘膜上皮增生有关。上皮增生活跃增加了基因的突变、扩增、缺失或重组的机会，从而导致肿瘤抑制基因失活或促癌基因的活化。　　有多个病例对照研究提示幽门螺杆菌感染和胃的恶性肿瘤，包括肠型、弥漫性胃腺癌及胃淋巴瘤有相关性。然而，在感染了幽门螺杆菌的人群中，只有一小部分发展成恶性肿瘤，提示在肿瘤的发展过程中也需要其他致癌因子。幽门螺杆菌感染和萎缩性胃炎（B型，主要累及胃窦）、肠上皮化生及胃酸分泌减少相关。研究者推测胃酸减少可导致细菌过度繁殖，从而使饮食中硝酸盐向亚硝酸盐的转化增多。慢性胃炎时上皮增生活跃，而后者增加了上皮细胞基因改变的可能性。另外，胃炎、肠上皮化生时粘液发生改变，增加了粘膜对胃腔内因素或致癌物的易感性。　　肠上皮化生就是正常胃上皮被类似与小肠、结肠的柱状上皮所取代。根据形态学标准和粘液组织化学分类，有三种肠化生类型。Ⅰ型肠化特点是腺管直、杯状细胞、吸收细胞分化良好，杯状细胞含涎酸粘蛋白，吸收细胞无分泌功能。Ⅱ型肠化含分化较差的小肠上皮。Ⅲ型肠化腺管弯曲、含不成熟柱状细胞，杯状细胞含硫酸粘蛋白。多个研究表明，Ⅲ型肠化最有可能与胃癌尤其是肠型胃癌的发生有关。最近，Filipe及其合作者所做的人群研究表明，和Ⅰ型肠化比较，Ⅱ型肠化发展成癌的相对危险为2.14，Ⅲ型肠化为4.58，Ⅲ型肠化可能是胃癌的一个前趋因素。不同类型肠化的分子学特征有待于进一步研究。　　大量的流行病学研究表明，其他可能的致癌因素包括低脂、低蛋白饮食、维生素A和维生素C摄入不足、腌肉及腌鱼摄入量高、硝酸盐摄入量高等。社会经济地位低下者胃癌发病危险高，也可能与食物制作差，营养低、缺少冷藏、幽门螺杆菌感染率高有关吸烟可增加胃癌发病的危险性，饮酒则不会增加胃癌发病。　　和慢性胃炎相关的一些状况也可增加胃肠道癌发生的危险性。恶性贫血性胃炎属A型胃炎（自身免疫病）范畴，其特点是主要累及胃体、胃底而非胃窦。恶性贫血患者发生肿瘤的可能性略有增加。在最近一个对恶性贫血患者的大规模回顾性研究中，胃癌相对危险性为3.2。部分胃切除和毕Ⅱ式吻合或毕Ⅰ式吻合术的患者，以及迷走神经切除术和幽门成形术的患者，其患胃癌的危险性增加。胃手术后15～20年，胃癌危险性增加。除萎缩性胃炎外，其他与胃癌发生有关的因素包括胃酸缺乏、迷走神经切除术、十二指肠胃反流等。有先天性或获得性免疫缺陷的患者，包括艾滋病，其胃肠道淋巴瘤的发病危险增加。脂肪泻是肠道淋巴瘤的一个危险因子，这种淋巴瘤常发生在空肠，可以是多灶性。炎症性肠病是腺癌的危险因素，也可能是淋巴瘤的危险因素。当然，上述危险因素也未高到需常规内镜筛查的程度。　　胃癌由于有不同病因、不同生物学特点而分为两种组织学类型。第一种为“肠型”胃癌，特点是有腺管形成，类似于结肠癌；第二种为“弥漫型”胃癌，特点为分化不良的细胞簇集成团或结节；此型缺少腺管样结构。肠型胃癌是胃癌高发地区的主要胃癌类型，与萎缩性胃炎、肠上皮化生相关，男性和老年人多常见。在胃癌低发区，弥漫型胃癌多常见，与胃的癌前病变无明显关系，女性和年轻人更常见。　　非整倍体就是单个细胞的DNA量异常，可在新鲜组织或福尔马林固定的组织中用流式细胞仪测定。许多研究表明胃腺癌中有40%～70%存在非整倍体。可检出非整倍体者病理分化程度差，预后也差。　　胃腺癌有许多特异性的基因异常，不同国家的结果类似。常见的染色体改变包括5q、17p、18q的缺失，而肿瘤抑制基因APC、P53和DCC分别位于这几个染色体上。这些位点在其他癌如结肠癌中也常有改变。一般来说，越是进展期癌其染色体异常越多。P53基因产物是一种能与DNA结合的磷酸蛋白，在细胞增殖、凋亡、DNA修复中起作用，是癌症中最常见的基因异常。变异型P53更多见于进展期胃癌，提示预后较差。　　已报道胃腺癌有几个显性激活基因改变。癌基因与成纤维细胞生长因子（hst-1/int-2）和成纤维细胞生长因子受体（k-sam）的过度表达相关。HER2/NEU（也叫erbB-2，是一种与表皮生长因子受体相关的受体）的扩增或过度表达与淋巴结转移相关，提示预后差，经多变量分析是一项独立的预后指标。和结肠癌相比较，胃癌的ras族癌基因突变或过度表达较少见。癌前病变如浅表性胃炎或胃不典型增生也可以有基因改变，如酪氨酸激酶生长因子受体met、ras基因或P53的改变。但特异性的基因改变与胃癌的进展时期的关系尚未完全确定。　　幽门螺杆菌（HP）感染与胃淋巴瘤相关，但与其他部位的淋巴瘤无相关性。HP相关性胃炎以其粘膜层淋巴细胞浸润为特征，被认为可以引起低度恶性淋巴瘤，类似于粘膜相关组织淋巴瘤（MALT）而不是淋巴结起源的淋巴瘤。胃淋巴瘤患者中低度恶性MALT淋巴瘤和高度恶性B细胞淋巴瘤可同时存在，有人认为低度恶性MALT可能是高度恶性淋巴瘤的癌前病变。　　染色体异常在胃肠道的淋巴细胞性淋巴瘤中的发生中起主要作用。90%以上的淋巴细胞性淋巴瘤有细胞基因异常，这些异常改变愈多则肿瘤的恶性度越高。淋巴瘤基因的分子学特征为染色体之间的DNA互相换位，t（8；14）和t（8；22）互相换位，将第八染色体上的myc癌基因分别转位到免疫球蛋白重、轻链位点附近，导致myc基因表达增加，这是一种控制增殖的DNA结合蛋白。t（14；18）染色体转位后使B细胞白血病淋巴瘤-2基因（BCL2）和免疫球蛋白重链结合部位在14染色体上并位，导致BCL2蛋白的表达增强。这种蛋白是一种线粒体内膜蛋白，能阻止细胞程序化死亡（凋亡）而致肿瘤增殖。其他与淋巴瘤基因转位有关的基因包括BCL1，PRAD1（一种细胞周期）和T细胞受体基因（TCRα、TCRδ、TCRβ、TCRν），但有意思的是，胃低度恶性MALT淋巴瘤并没有BCL2基因重组。胃肠道和非胃肠道淋巴瘤、淋巴瘤前期病变、早期淋巴瘤与晚期淋巴瘤之间的分子改变并没有明显特点。

诊断要点　　・常见的胃肠恶性肿瘤包括腺癌、淋巴瘤、转移癌、平滑肌肉瘤和类癌。需通过内镜或外科活检与良性溃疡或息肉相鉴别。　　・症状与体征包括腹痛、体重减轻、梗阻的症状、胃肠出血及缺铁性贫血。　　・早期胃癌的诊断需要对具备胃癌高危因素的患者，如40～50岁以上有新发症状、有胃手术史、恶性贫血史、脂肪泻、免疫缺陷或胃息肉的　　　患者应高度怀疑，诊断需参考内镜检查或钡剂造影。　　・小肠肿瘤的诊断常需有经验的医生作钡灌肠检查或小肠镜检查。

概述　　胃和小肠可发生多种良恶性肿瘤，小肠肿瘤相对较少。芝加哥大学在7年间5000例胃镜检查中，发现了119例胃恶性肿瘤（2.4%）和125例良性肿瘤（2.5%），胃恶性肿瘤中最常见的为腺癌，其次为原发性胃淋巴瘤及转移癌，平滑肌肉瘤、类癌，卡波西肉瘤则更少见，这些恶性肿瘤可表现为溃疡性或息肉样病变，需经内镜或手术活检与良性鉴别。　　胃腺癌的发生率在全世界的恶性肿瘤中列第二，在日本、东欧和南非很常见或呈流行性。在日本，胃癌发生率为100/10万人在癌症死亡率中列首位。在美国，胃癌的发生率由1935年的33/10万人降至90年代的6/10万以下，现阶段，其死亡率在男性恶性肿瘤死亡率中列第7位，女性中列第11位，但在过去15年中，不论美国还是欧洲，贲门和胃食管联接部位的腺癌发生率有上升趋势。　　淋巴瘤在胃恶性肿瘤中列第二位。胃原发性淋巴瘤在胃肿瘤中占3%～5%，大多数淋巴瘤为B细胞性、大细胞型、弥漫型霍奇金淋巴瘤。胃淋巴瘤是最常见的淋巴结外淋巴瘤，占淋巴结外原发性淋巴瘤的20%～24%。较少见的胃原发性恶性肿瘤包括胃炎癌和平滑肌肉瘤。胃类癌罕见，95%的类癌发生在直肠、阑尾和小肠。胃肠道的各部位均可有平滑肌肉瘤发生，通过每高倍视野中有丝裂细胞数和肿瘤的细胞构成来与平滑肌病和平滑肌肉瘤鉴别。临床表现　　A、症状和体征胃肠道肿瘤的早期症状常很少或无特异性。肿瘤的症状取决于其部位。食管下段和胃贲门的梗阻性病变可引起固体食物吞咽困难。由于这个特殊位置，食管下段和贲门部肿瘤的诊断早于胃窦、胃体。胃体和胃窦的早期肿瘤往往没有症状，也可引起非特异性的腹部不适或“饱胀”感、消化不良样症状、恶心或纳差，患者常改变饮食以缓解症状。胃排空障碍的症状、早饱和体重减轻常提示肿瘤较大或肿瘤已为进展期。早饱是由于胃壁浸润和胃舒张性下降。胃肿瘤也可引起胃肠道隐性失血，并出现缺铁性贫血的症状。　　由于胃肿瘤早期的症状极少有时类似于酸相关的消化性溃疡，常延误诊断。因此在诊断胃癌的患者中，大多为进展期胃癌。对能手术切除的胃癌诊断一要高度怀疑，二要尽早行内镜检查或放射线检查来作辅助诊断。如果消化不良样症状伴随体重减轻、呕吐、吞咽困难或有消化道出血，则应在任何试验治疗前首先行内镜检查，尤其是40～50岁年龄段的患者，如新近出现消化不良样症状，应高度警惕。在开始进行检查时，应重视其他胃癌易患因素如胃切除史、恶性贫血史、胃腺癌史。　　仅有消化不良症状而无其他症状也是内镜检查的指征。现在，许多医生选用H2-受体拮抗剂消化不良症状，对于治疗1～2个月症状仍持续存在者应考虑内镜检查，而有些医生则在治疗前先明确是否有HP感染及其相关性溃疡。　　小肠肿瘤常表现为腹痛、肠梗阻症状或出血。间断发作的痉挛性痛是由于肠腔部分梗阻。其他症状包括恶心、呕吐、厌食、排便习惯改变和体重减轻。胃肠道出血常呈自限性和隐性出血。有黑便或缺铁性贫血的患者，如果内镜检查未发现胃、十二指肠、结肠病变，则需仔细行小肠X线检查。同样，因大便隐性失血有关的贫血或其他症状也需上述处理。　　胃、小肠肿瘤较少出现急腹症如大出血，急性梗阻、肠套叠或穿孔。腺癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤可表现为胃肠道急性出血，需输血并在监护病房治疗。诊断首先考虑内镜检查。注射或热凝出血对消化性溃疡出血有效，但对恶性肿瘤出血常不成功。持续出血患者需急诊剖腹探查或进行血管造影栓塞术。平滑肌肉瘤可出现急性腹腔内出血而肠腔内出血较少。　　急性肠梗阻患者表现为持续恶心、呕吐、腹痛。立位腹平片表现为小肠扩张、梗阻部位以上有气液平面。如果腹痛剧烈、持续，伴有反跳痛、发热或白细胞增高，应考虑穿孔。急性梗阻或穿孔属外科情况，有上述表现的患者应尽早到外科就诊。穿孔是进展期肿瘤的表现，提示预后差。　　仅凭症状无法鉴别类癌与其他小肠肿瘤，除非类癌是进展期并出现类癌综合征。类癌综合征由大量肿瘤物质进入循环而产生，常同时存在肝转移瘤、卵巢或睾丸的大畸胎瘤或侵及后腹膜血管的大肿瘤。现认为这些症状是因肿瘤合成的5-羟色胺或其他血管活性物质而产生的。大多数患者有腹泻、面部潮红，10%患者出现哮喘、糙皮病。如发现5-HIAA水平增高可诊断类癌综合征。　　体检无助于胃肠道早期癌的诊断。直肠检查取得的粪便应查愈创木脂试验，面色苍白、恶液质常提示进展期胃癌。有时腹部触诊可发现上腹包块，但这已是进展期癌的证据。20%～50%的胃肠道淋巴瘤、平滑肌瘤可触及包块；进展期胃腺癌可伴有远处转移癌的征象，包括肝肿大、腹水（由于腹膜受累或由于大量肝转移导致的门脉高压）、左锁骨上淋巴结肿大（Virchow淋巴结）、左腋前淋巴结肿大（Irish淋巴结）、脐周结节（SisterMaryJoseph淋巴结）、在前列腺上方直肠的硬性隆起（Blumer壁）、卵巢转移瘤（Krukenberg瘤）。和胃癌相关的皮肤损害少见，包括黑棘皮症、皮肌炎、转移瘤节结、疣状角化瘤和瘙痒（Leser-Trelat征）。　　B、实验室检查存在缺铁性贫血时，应首先检查消化道，包括上、下消化道的内镜检查。如果未发现病灶，则应作小肠造影。肝功异常提示肝转移。无症状且无贫血患者，如常规筛查发现有大便潜血阳性，则应行结肠镜检查或钡灌肠检查，因这种情况下，胃或小肠恶性肿瘤的可能性很小（在北美洲患者）。　　C、内镜检查上消化道内镜检查对诊断胃肿瘤既敏感有特异，通过内镜检查可明确病变的大小及位置。异常的粘膜层病变如溃疡、息肉、狭窄、增厚的胃粘膜皱襞均需进行活检。有研究表明，如在特定病变处取活检4块，则胃腺癌的组织学诊断准确率可达95%，取7块活检，准确率98%，如果活检7～8块，同时作细胞刷片或吸引（抽吸胃液检查）则确诊率接近100%。对溃疡性病变活检应在溃疡周边或溃疡底取。因为仅凭内镜肉眼观察诊断恶性肿瘤常不准确，故无论有无细胞学检查，建议对所有胃溃疡或可疑病变均应取4～7块活检组织。　　虽然具有某些特征的胃溃疡可能为恶性溃疡，然而仅根据内镜下表现来鉴别良、恶性溃疡是不可靠的。溃疡大小是恶性病变的一个重要指标，因20%直径超过3cm的溃疡为恶性。其他提示恶性肿瘤的内镜学特征包括：溃疡底不平、溃疡周边不规则（可被肿瘤结节侵及）、接近溃疡部位的粘膜皱襞突然中断等。所有胃溃疡（尽可能除外阿司匹林或非类固醇抗炎药性浅表性溃疡）都应内镜活检随访至溃疡愈合。　　最初的分类体系是Borrmann于1926年提出的，根据肿瘤形状将胃腺癌分为隆起型、平坦型或凹陷型癌，认为隆起型的预后较好。这个分类方法在1981年有日本胃癌协会作了修改。肿瘤外形与预后并不一致。胃淋巴瘤最常见的内镜下表现为胃体或胃窦的粗大皱襞，并有弥漫的溃疡形成，类似与进展期胃癌BorrmannⅣ型的表现。　　大多数胃息肉是良性的。目前并无可靠的内镜学特征以区别良恶性病变。息肉直径＞1cm是胃肿瘤（腺瘤）或恶性肿瘤的危险因字之一。小息肉＜1cm取活检是以诊断。大的息肉需取活检来确定是否为肿瘤性，但这有可能漏掉息肉内的肿瘤灶。内镜下或外科切除大息肉之前，必须考虑所得活检的组织学类型、息肉所导致的临床症状、患者的年龄和一般状况，来判定息肉切除的危险。经内镜作胃的大息肉切除，术后有4%出血，需外科手术止血。　　粘膜下来源的息肉样病变不如上皮性息肉多见，对粘膜下病变，尤其是在可疑病变区如病变中心的溃疡，需大块活检和重复活检（同一点重复取）。浸润性腺癌、淋巴瘤也可累及粘膜下层。浸润性腺癌（皮革胃）内镜下诊断困难。对胃粘膜皱襞扩张性差的区域，应在微细病变处取活检。同样，需取大块活检和双重活检来作出诊断。如果临床或内镜检查恶性而活检及刷片为阴性，应使用圈套器作大活检或针吸细胞检查，也可剖腹探查取得组织学诊断。　　小肠镜用于检查小肠，应最初用于有胃肠道出血而上、下胃肠道内镜检查未发现出血灶时。“推进式”小肠镜检查法是使用135～160cm长的结肠镜或特殊的167cm的肠镜，于直视下经口插入近端小肠，这种方法可达Treitz韧带以下50～60cm。“探条式”肠镜对远端小肠检查更有效，其前端安装一个球囊借助肠蠕动将肠镜推入回肠用“探条式”小肠镜检查约有1/4～1/3的不明原因消化道出血患者可发现病灶，其中5%的患者为小肠肿瘤。已有数例报道表明影像学检查，包括钡灌造影和血管造影为阴性而小肠镜检查发现小肠肿瘤。“探条式”肠镜检查时间长（平均4～8小时），肠镜头端不能活动，不能取活检而应用受限。也可进行术中小肠镜检查即由内镜医生经口或肛门插入内镜，手术者手工向前推进肠镜。　　胶囊内窥镜的出现解决了小肠检查的难点，该方法正在大城市大医院推广使用，预计不久将普及中型医院。

　　D、影像学检查胸腹部CT扫描是决定胃、小肠肿瘤术前分期的基本影像学检查。有些胃双对比造影扩张良好，胃壁增厚超过2cm，提示肿瘤穿透胃壁。并可发现肿瘤对胃周脂肪、横膈、胰腺、横结肠直接浸润肝左叶以及肝、肺和其他器官的转移癌。对胃腺癌，术前CT扫描诊断准确率达61%～72%，CT扫描在判定局部淋巴结转移和邻近器官的侵犯时很不可靠，无法进行分期。CT扫描的分期也可能重于实际情况，而将能手术切除的病变定为无法切除。一项研究比较了术前CT扫描分期和外科分期，发现CT扫描对31%的患者分期过轻，16%分期过重。在决定手术切除之前，内镜医生、外科医生及放射医生必须对术前CT扫描仔细分析。　　超声内镜能判定浸润深度及局部淋巴结受累情况，提高术前分期的准确性。几项研究比较了超声内镜、CT扫描和手术分期，在判定浸润深度方面，超声准确率为83%～88%，而CT的准确率为35%。在淋巴结受累方面，超声内镜准确性为66%～72%，CT为45%。