雌激素具有心脏保护作用,可以防止心室重构和
心力衰竭等的发生发展。流行病学资料也显示
绝经前女性和绝经后应用雌激素替代疗法的女性患
心血管疾病的机率和程度要低于同年龄的男性。研究表明核因子-κB（nuclearfactorkappaB,NF-κB）通路活化可以触发心室重构和心力衰竭的发生发展。雌激素能够调控NF-κB的激活,减少炎症因子的释放而具有较好的抗炎、免疫保护作用,且雌激素可以通过作用于其受体抑制心肌组织中NF-κB的DNA结合活性。那么,雌激素能否通过调控心脏NF-κB信号通路,对心室重构起到预防或治疗作用?迄今尚未见报道。为此,本实验采用机械牵张Langendorff灌流心脏复制循环超负荷模型（循环超负荷作为心肌肥大的始动因素之一,在
心肌肥厚、心力衰竭的发生发展中起关键性作用）和心脏成纤维细胞（CFs）培养的方法,观察17β-雌二醇（E_2）对机械牵张诱导的大鼠心脏功能障碍和血管
紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的心脏成纤维细胞增殖和分化的作用,并探讨雌激素是否通过影响NF-κB信号通路改善心脏功能及阻止心脏成纤维细胞的分化。研究发现左心室持续牵张20min,左室发展压（LVDP）和心室内压最大变化速率（±dP/dt）和对照组相比分别降低42.7%、43.2%和43.5%（P＜0.01）,表明持续心室牵张的心脏心功能显著降低。牵张前预先给予100nME_2可以改善急性左心室牵张诱导的大鼠心功能的障碍,使心功能恢复（与牵张组比较,E_2组LVDP增加36.1%,dP/dt增加22.4%,-dP/dt增加20.6%）。持续心室牵张20min,心肌组织及心脏流出液中TNF-alpha含量与对照组相比显著增加,同时,调控TNF-alpha表达的核转录因子NF-kB的DNA结合活性显著增强;急性牵张也使位于NF-κB上游的蛋白激酶p38MAPK的磷酸化水平增加。应用E_2预处理,E_2组心肌p38MAPK的磷酸化水平、NF-κB的DNA结合活性以及TNF-alpha的含量与牵张组比较分别降低56.9%、50%和35.7%。上述雌激素的作用可以被其特异性的受体拮抗剂ICI182,780部分阻断。体外细胞培养研究发现,AngⅡ（1μM）可促进心脏成纤维细胞增殖及分化为肌纤维母细胞,同时伴有p38MAPK磷酸化水平增强及NF-κB的显著激活。而100nME_2预处理可以抑制AngⅡ诱导的心脏成纤维细胞增殖,降低AngⅡ诱导的α-SMA的表达（与AngⅡ刺激组相比降低约20%）,阻止心脏成纤维细胞分化为肌纤维母细胞。另外,E_2保护组与AngⅡ刺激组相比,p38MAPK磷酸化水平降低40%,同时,NF-κB的活性降低55%,说明E_2可能通过干预p38MAPK/NF-κB信号通路的活化,抑制心脏纤维细胞的分化。以上研究结果提示雌激素可以改善机械牵张诱导的心脏收缩舒张功能障碍,抑制AngⅡ诱导的心脏成纤维细胞的增殖和分化,其调控机制可能与其干预NF-κB信号通路的活化有关。本文地址：http://lifedoc.cn/linchuangyixue/200904/03-48066.html
