尼莫地平和山莨菪碱对肝缺血再灌注损伤致心功能障碍的保护作用

时间 : 2009-11-27 21:33:32 来源：journal.shouxi.net

[摘要]

目的：观察尼莫地平（Nimodipine）和山莨菪碱(654-2)预处理在大鼠肝缺血再灌注损伤过程中对心脏保护作用机制的不同点。方法：32只健康Wistar大鼠分为对照组、缺血再灌注4 h组（I/R4 h组）、654-2干预组（I/R4 h+654

尼莫地平和山莨菪碱对肝缺血再灌注损伤致心功能障碍的保护作用首席医学网2008年08月16日13:44:24Saturday中华临床医师杂志征稿内科临床新进展研讨班长城国际心脏病学会议血液净化技术学习班医学类核心期刊征稿膝关节置换二届研修班2009世界高血压大会护患沟通技巧培训班全国微创外科研讨会IOF亚洲骨质疏松班膝关节置换术研修班全国微创外科研讨会结直肠肛门外科会议口腔正畸学术会议征稿广东研究生学术论坛

作者：马琪作者单位：新疆医科大学基础医学院病理生理学教研室，新疆乌鲁木齐830011

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【摘要】目的：观察尼莫地平（Nimodipine）和山莨菪碱（654-2）预处理在大鼠肝缺血再灌注损伤过程中对心脏保护作用机制的不同点。方法：32只健康Wistar大鼠分为对照组、缺血再灌注4h组（I/R4h组）、654-2干预组（I/R4h+654-2）和尼莫地平干预组（I/R4h+N）。观察测定心率（HR）、左室收缩压（LVSP）、左室舒张末期压力（LVEDP）以及心肌组织丙二醛（MDA）、髓过氧化物酶（MPO）的变化。结果：I/R4h组LVSP较对照组明显下降（P＜0.05），I/R4h+654-2组和I/R4h+N组较对照组和I/R4h组明显升高（P＜0.01）；LVEDP在I/R4h+654-2组和I/R4h+N组明显低于对照组和I/R4h组（P＜0.01）；I/R4h组MDA的含量明显增加，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.01），I/R4h+654-2组、I/R4h+N组与对照组和I/R4h组比较差异有统计学意义（P＜0.01）；I/R4h+654-2组与对照组比较MPO明显升高（P＜0.01），与I/R4h组比较差异无统计学意义（P>0.05），I/R4h+N组与对照组和I/R4h组比较,MPO的差异有统计学意义（P＜0.01）。结论：肝缺血再灌注损伤致心功能改变的过程中，尼莫地平预处理对心功能的保护作用强于山莨菪碱。

【关键词】肝缺血再灌注损伤心功能尼莫地平山莨菪碱

　　Theprotectiveeffectof654-2andNimodipinetothedysfunctionofheartduringliverischemia-reperfusioninjury

　　MAQi,MAXiao-juan,HUZhi-liang,etal

　　（DepartmentofPathophysiology,XinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011,China）

　　Abstract:Objective:ByusingNimodipineand654-2pre-treatduringtheprocessofliverischemia-reperfusioninjury,toinvestigatethemechanismoftheheart-protectionfunction.Methods:Thirtytwohealthywistarratswererandomlydividedinto4groups:controlgroup（CTL）,4hoursreperfusionfollowingischemiafor30min（I/R4h）,654-2pre-treatgroup（I/R4h+654-2）,Nimodipinepre-treatgroup（I/R4h+N）.Toobservethechangeofthoseindexes:HR,LVSP,LVEDP,MDA,MPO.Results:LVSPwasobviouslydecreasedinI/R4hgroup（P<0.05）,butitobviouslyincreasedinI/R4h+654-2,I/R4h+NcomparingtoCTLandI/R4hgroup（P<0.01）;LVEDPobviouslydecreasedinI/R4h+654-2andI/R4h+NcomparedtoCTLandI/R4hgroup（P<0.01）;thelevelofMDAobviouslyincreasedinI/R4hgroup,therewassignificantdifferencecomparedwithCTL（P<0.01）,therewasalsoanobvioussignificantdifferenceinI/R4h+654-2andI/R4h+NcomparedtoCTLandI/R4hgroup（P<0.01）;thelevelofMPOobviouslyincreasedinI/R4h+654-2（P<0.01）,buttherewasnosignificantdifferencecomparedwithI/R4hgroup（P>0.05）,thereweresignificantdifferencesbetweenI/R4h+NandCTL,I/R4hgroup（P<0.01）.Conclusion:Duringtheprocessofdysfunctionofheartinducedbyliverischemia-reperfusioninjury,theprotectiveeffectofNimodipinetotheheartisbetterthanthatof654-2.

　　Keywords:liverischemia-reperfusioninjury;heartfunction;Nimodipine;654-2

　　肝胆外科临床上，无论是肝脏损伤、肝脏手术、肝脏移植或休克，都可导致不同程度的肝缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusioninjury，I/R）。肝I/R损伤是一个全身性的反应，不仅可引起肝功能衰竭，还可引起其他器官不同程度的损害［1］。但是，具体发病机制并不十分清楚。心脏作为机体的重要脏器之一，在再灌注早期就易发生心肌顿抑（myocardialstunning）［2］。本实验旨在通过建立大鼠肝缺血再灌注损伤的模型，探讨654-2和尼莫地平预处理对心脏保护作用的不同机制。

　　1材料与方法

　　1.1实验动物及分组健康雄性Wistar大鼠32只（新疆医科大学实验动物中心提供），体重200～250g。随机分为对照组、缺血再灌注4h组（I/R4h组）、654-2干预组（I/R4h+654-2组）和尼莫地平干预组（I/R4h+N组）共4组，每组8只。

　　1.2实验方法实验前12h禁食，乙醚浅麻醉，清洁大鼠，取上腹部正中切口入腹，钝性分离肝门部。对照组：不做进一步处理；I/R4h组：用无创血管夹夹闭肝门部血管30min，造成100％实质性肝缺血，在夹闭肝门部血管30min后去除血管夹使肝脏血流恢复，在I/R4h处死大鼠。I/R4h+654-2组和I/R4h+N组：在缺血前30min分别从尾静脉注射654-2（10mg/kg）和尼莫地平（0.125ml/100g），余操作同上，并在再灌注4h时处死大鼠并取材。

　　1.3指标检测

　　1.3.1心功能各组大鼠均在4h从右侧颈动脉插管入左心室，当插管通过二尖瓣时有落空感，并且在电脑上出现左室波形时，采用BL-420生物信号采集系统来测定心功能，包括心率（HR）、左室收缩压（LVSP）、左室舒张末期压力（LVEDP）。

　　1.3.2心肌组织MDA含量、MPO活力的测定整个匀浆过程在冰面上进行，以冷生理盐水为介质，用玻璃匀浆器手动匀浆，低温离心15min（3500r/min），取上清，制成10％的匀浆，按照试剂盒操作说明书测定。

　　1.4统计学处理采用SPSS11.0统计软件包处理数据，各实验数据以（±s）表示，组间比较经方差齐性检验及方差分析后行q检验，检验水准α＝0.05。

　　2.1各组大鼠心功能的比较I/R4h+654-2组和I/R4h+N组HR较I/R4h组有所增加，但差异无统计学意义（P>0.05）；I/R4h组LVSP较对照组明显下降（P＜0.05），I/R4h+654-2组和I/R4h+N组较对照组和I/R4h组明显升高（P＜0.01）；LVEDP在I/R4h+654-2组和I/R4h+N组明显低于对照组和I/R4h组（P＜0.01）（表1）。

　　表1各组大鼠心功能的变化（略）

　　注:与对照组比较,*P＜0.05，**P＜0.01；与I/R4h组比较,△P＜0.01

　　2.2心肌组织MDA含量、MPO活力的比较I/R4h组MDA,MPO含量明显增加，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.01），I/R4h+654-2组、I/R4h+N组MDA含量与对照组和I/R4h组比较差异有统计学意义（P＜0.01）；I/R4h+654-2组与对照组比较MPO活力明显升高（P＜0.01），与I/R4h组比较差异无统计学意义（P>0.05），I/R4h+N组与对照组和I/R4h组比较，MPO活力差异均有统计学意义（P＜0.01）；I/R4h+N组MDA含量、MPO活力较I/R4h+654-2组明显下降（P＜0.01）（表2）。

　　表2心肌组织MDA含量、MPO活力的变化（略）

　　注:与对照组比较，*P＜0.01；与I/R4h组比较，△P＜0.01；与I/R4h+654-2组比较，▲P＜0.01

　　各种原因造成组织血液灌注量减少使细胞发生缺血性损伤，尽早恢复组织的血液灌注是减轻缺血性损伤的根本措施。但近年的研究发现，缺血后再恢复血供，组织的损伤较缺血时近一步加重，器官功能进一步恶化，此称缺血再灌注损伤。有研究表明，在肝脏发生缺血再灌注损伤的同时，心脏的功能、代谢及结构均发生了明显的变化［3，4］。本实验在此研究的基础上使用654-2及尼莫地平做预处理，观察2种药物的治疗效果。654-2是从茄科类植物山莨菪中提取的一种生物碱，为一种抗M胆碱受体药，广泛用于改善微循环和抗休克［5］。本研究结果表明，I/R4h+654-2组中MDA含量与I/R4h组比较明显下降（P＜0.01），而与I/R4h组比较MPO活力差异无统计学意义（P>0.05），提示654-2主要通过减轻细胞膜脂质过氧化损伤，稳定细胞膜，增加膜的流动性来发挥其功能。随着MDA含量的下降，心脏的收缩和舒张功能也有了明显的改善，这与Weinbroum等［6］的结论相一致。尼莫地平为硝苯地平类Ca2+拮抗剂,是一类选择性的阻滞经慢通道钙内流的药物,对心脏具有负性肌力作用；还可选择性阻滞血管壁平滑肌细胞Ca2+内流,阻止Ca2+流入线粒体和内质网释放Ca2+进入细胞质,且抑制多种物质（如磷酸二酯酶、内皮素、血管紧张素、肾素、去甲肾上腺素等）的释放,从而使动静脉血管扩张,外周血管阻力降低，减轻心脏的前后负荷；还具有抑制血栓素、降低血小板聚集、降低血液黏稠度、维持红细胞变形能力等作用，从而改善微循环［7］。本实验结果可见，尼莫地平预处理组MDA含量和MPO活力均较I/R4h组明显降低（P<0.01），考虑是尼莫地平阻滞了Ca2+内流，防止细胞内发生钙超负荷，保护线粒体，抑制心肌和平滑肌细胞收缩，减少ATP的消耗和自由基的生成所致。此外，细胞内的Ca2+含量降低可抑制膜磷脂的降解，使趋化因子的释放减少，故MPO活力也明显下降。再灌注性心肌顿抑（myocardialstunning）最早是Heyndrickx在1975年提出的。心肌顿抑常表现为心肌收缩功能的降低。关于其发生机制有多种假说，其中较受重视的是“氧自由基”和“钙超载-收缩蛋白降解”假说，这两种假说均强调钙离子的重要性。本研究结果显示I/R4h组LVSP为（89.03±10.35）mmHg，提示心脏的收缩功能降低（P<0.05），发生了心肌顿抑，在使用654-2和尼莫地平预处理后，心脏的收缩及舒张功能均有明显的改善（P<0.01），可能是654-2和尼莫地平通过直接和间接的作用使血管扩张、血流增加，改善了心肌微循环,心肌收缩功能也随之增强。本实验结果还表明，使用尼莫地平预处理的远期效果较654-2更佳，因其减轻了Ca2+超载，使自由基的生成减少，抑制了中性粒细胞的聚集，并最终抑制了心肌顿抑的发生。

【参考文献】　　［1］何劲松,姜立华,杨新,等.亚低温对肝缺血再灌注的保护作用［J］.中国普通外科杂志,2000,9（2）:42-44.　　［2］AkoJ,TakenakaK,UnoK,etal.Reversibleleftventricularsystolicdysfunctionreversibilityofcoronarymicrovascularabnormality［J］.JpnHeartJ,2001,42（3）:355-363.　　［3］刘毓和,吴新民,陈揭晓,等.亚甲蓝对肠缺血再灌注心肺组织损伤的保护作用［J］.中国危重病急救医学,2002,14（10）:591-593.　　［4］马小娟，王红梅，张建龙，等.大鼠肝缺血再灌注损伤时血清内毒素的变化及对心功能的影响［J］.新疆医科大学学报,2007,30（5）:473-475.　　［5］陈新谦.新编药物学［M］.第12版.北京:人民卫生出版社,1985.297.　　［6］WeinbroumAA,HochhauserE,RudickV,etal.Multipleorgandysfunctionafterremotecirculatoryarrest：commonpathwayofradicaloxygenspecies［J］.Trauma,1999,47（4）:691-698.　　［7］唐丽霞,刘金平.静滴尼莫地平与多巴酚丁胺治疗充血性心力衰竭疗效观察［J］.安徽医药,2001,5（3）:187-188.

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