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莱斯利T库珀美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥医院心血管病科　　心肌炎患者可表现出多种症状，从不经特殊治疗就能缓解的轻度呼吸困难或胸痛，到心源性休克和死亡。扩张型心肌病伴慢性心力衰竭是心肌炎的一种主要长期后遗症。普通病毒感染导致的心肌炎最为常见，其他病原体、中毒或药物过敏反应、巨细胞性心肌炎或结节病导致的特殊类型心肌炎不太常见。心肌炎的预后和治疗取决于病因，在（决定）何时将患者转给专业医师进行心内膜心肌活检的问题上，临床和血流动力学资料通常能够提供指导。本综述旨在为医师评估和治疗疑似心肌炎的患者，提供一种实用的新思路。　　定义　　确诊心肌炎的标准达拉斯（Dallas）病理学标准，要求在常规染色的心脏组织切片中，存在炎症细胞浸润，伴或不伴相关心肌细胞坏死（图1A）1。这些标准的局限性是存在判读结果的多样性，缺乏预后价值和敏感性低，部分是抽样误差所致2,3。上述局限性导致其他病理学分类方法的出现，这些分类法以表面抗原的细胞特异性免疫过氧化酶染色为依据，如抗CD3、抗CD4、抗CD20、抗CD68和抗人类白细胞抗原（图1B）4,5。基于免疫过氧化酶染色的标准敏感性较高，可能有预后价值6。　　临床病理学标准可鉴别暴发性淋巴细胞性心肌炎与急性淋巴细胞性心肌炎，能够提供对判断预后有用的信息，优于单纯的病理学分类10。根据临床病理学标准，可以区分暴发性淋巴细胞性心肌炎与急性淋巴细胞性心肌炎，前者在出现症状和发生血流动力学受损前的2周内，有明确的病毒感染前驱症状，但是预后一般较好，后者常常起病不明显，血流动力学受损也不明显，但导致的死亡或需要心脏移植者较多（表1）11,12。当使用这类临床病理学标准时应注意两点。首先，既使患有暴发性淋巴细胞性心肌炎的患者经常能够恢复，但他们的病情较重，需要静脉使用正性肌力作用药物或机械循环支持。其次，由于两种类型的心肌炎都较少见，有关心脏移植和患者生存状况的预后资料，仅限于相对较少的患者。　　临床表现和发病率　　症状已经持续了数周至数月的患者，最初的急性心肌炎常常被诊断为非缺血性扩张型心肌病。然而，患者的临床表现范围从亚临床疾病到猝死，包括新发房性或室性心律失常、完全性心脏传导阻滞或急性心肌梗死样综合征。心脏的症状多种多样，包括乏力、运动耐力减低、心悸、心前区胸痛和晕厥。急性心肌炎患者的胸痛可能是伴随出现的心包炎所致，偶尔是冠状动脉痉挛所致13。　　多数表现为急性扩张型心肌病的心肌炎患者，疾病相对较轻，病情缓解后短期后遗症少，但某些临床线索可以提示（病情缓解）较困难的高危患者（表1）。患者出现皮疹、发热、外周血嗜酸性粒细胞增多，或症状与最近加用新药有时间关系，或使用了多种药物，提示可能是过敏性心肌炎。对于伴有胸腺瘤、自身免疫病、室性心动过速或高度心脏传导阻滞的急性扩张型心肌病患者，应当考虑到巨细胞性心肌炎。对于表现为慢性心力衰竭、扩张型心肌病、新发室性心律失常、二度或三度心脏传导阻滞的患者，或对常规治疗无反应的患者，应想到心肌炎的少见病因如心脏结节病21。　　致病因素　　病毒性心肌炎和病毒感染后心肌炎仍是急性和慢性扩张型心肌病的主要病因。血清流行病学和分子研究将柯萨奇病毒B组与20世纪50年代至90年代的心肌炎暴发流行联系在一起。根据美国和德国的报道，心内膜心肌活检标本中检出的病毒种类，在20世纪90年代后期从柯萨奇病毒B组转换为腺病毒，在过去的5年里又转换为细小病毒B19和其他病毒6,26。日本的研究和一项美国的心肌炎血清学研究显示，丙型肝炎病毒也与心肌炎和扩张型心肌病有关27,28。很多其他病毒也与心肌炎相关，但是不太常见，这些病毒包括Epstein-Barr（EB）病毒、巨细胞病毒和人类疱疹病毒6型。大量观察性研究显示病毒与心肌炎有关，为此，一些治疗试验正在对有病毒相关性心肌病的患者进行抗病毒治疗。　　在急性或慢性心肌病患者中，除了病毒性心肌炎以外，还应考虑其他感染性原因引起的心肌炎　　在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者的尸检中，心肌炎是最常见的心脏病理学所见，患病率≥50%。HIV感染者的心肌病有可能是1型HIV的糖蛋白120、并存感染或抗病毒药物对心肌收缩力的抑制造成的32。　　药物诱发的过敏反应和全身性嗜酸细胞增多综合征，可引起一种特殊的心肌炎，停用引起问题的药物，或者治疗基础病，常常对这种心肌炎有效，尽管往往需要辅助性皮质类固酮治疗33。很多药物，包括某些抗惊厥剂、抗生素和抗精神病药物，可能与过敏性心肌炎有关。　　巨细胞性心肌炎和心脏结节病是两种特发性疾病，其组织学改变相似，这两种病虽然罕见，但却是心肌病的重要病因。巨细胞性心肌炎是一种急性病，患者的死亡危险高或需要心脏移植，有人认为它主要是自身免疫性疾病，因为它与多种自身免疫病40、胸腺瘤41和药物过敏有关42。巨细胞性心肌炎有时可以与更为常见的病毒感染后心肌炎相区别，前一种病的患者尽管接受了最佳临床治疗，但仍有室性心动过速、心脏传导阻滞和临床病程恶化。　　心肌炎可与其他心肌病同时发生，并可能对其他疾病的临床病程造成不良影响。例如，如果患者存在心肌炎的组织学证据，则心脏淀粉样变的预后就非常差43。心肌炎与肥厚型心肌病的临床情况恶化相关，有可能在此类病例的心肌中找到持久性病毒基因组的证据44。较高比例的致心律失常性右室心肌病或发育不良患者伴有心肌炎，其中一些病例与病毒感染有关45-47，其预后价值还不清楚。最近，有人报告，在40%死于急性心肌梗死的患者中，存在活动性柯萨奇病毒B组感染，这些病人受累的心肌细胞显示了细胞骨架断裂的证据48。　　发病机制　　有关病毒性和自身免疫性心肌炎分子发病机制的资料，多数来自啮齿类动物模型和分离的细胞系统，而不是来自人类的研究49。　　感染早期的先天免疫反应对宿主的防御很重要（图2）。病毒、链球菌M蛋白和某些宿主蛋白，可通过几种机制诱发先天免疫反应，这些机制涉及组织受损患者的toll样受体和模式识别受体59。　　在实验性自身免疫性心肌病中，CD4+T淋巴细胞是心脏损伤的重要介质64,65。例如，循环中的T细胞与自身抗原的亲合力低，正常情况下无害，但是它们如果受到大量自身抗原的刺激，就可引起免疫介导的心脏病66。与Th1和Th2细胞因子产生相关的T细胞应答，参与病毒感染后心肌炎的发病机制67。最近，第三种T辅助细胞亚群可产生白介素17的Th17细胞17，68，也被认为与心肌炎有关69。在柯萨奇病毒B组心肌炎的小鼠模型中，CD4+和CD8+T细胞都有重要作用70。T淋巴细胞在多种实验性心肌炎模型中的突出作用，支持给有明显自身免疫特征的严重人类心肌病患者，进行抗T细胞治疗的理论71。　　循环中的CD4+T细胞通常至少受控于一个亚组的调节性T细胞（Treg）72。　　针对很多心脏抗原的自身抗体常见于疑似或经组织学证实的淋巴细胞性心肌炎和扩张型心肌病中75,76。链球菌M蛋白和柯萨奇病毒B组与心脏肌球蛋白有相同的表位，心脏肌球蛋白是一种细胞内抗原，交叉反应抗体可导致自身抗体产生，因为抗原类似77。病毒清除后，心脏肌球蛋白可作为慢性心肌炎时内源性抗原的来源，并且通过自身免疫机制刺激慢性炎症。过去20年期间的一系列研究曾描述过心脏肌球蛋白和内源性人类细胞表面蛋白层粘连蛋白之间的交叉反应，提示层粘连蛋白可能是慢性心肌炎时的一个持续性刺激物78,79。最近，有人报告，心脏肌球蛋白抗体与β1肾上腺素能受体之间有交叉反应77，这些抗体可导致心肌细胞凋亡80。然而，鉴别抗体自身反应性与自身免疫病对研究者来说具有挑战性，前者常常发生于正常的免疫反应中，而在自身免疫病中，抗心脏抗体导致心肌病进展。　　诊断　　少数急性心肌炎患者的心脏损伤生物标志物水平升高，这可能有助于明确诊断。肌钙蛋白I诊断心肌炎的特异性高（89%），但敏感性有限（34%）85。临床和实验资料提示，急性心肌炎时，心肌肌钙蛋白I水平升高比肌酸激酶MB水平升高更多见86。少数血清学和影像生物标志物与临床转归差相关。例如，Fas配体和白介素10的血清水平相对较高，可预测死亡危险增加87,88，尽管这些检测法没有得到广泛应用。　　在急性心肌炎患者中，心电图有可能显示窦性心动过速伴非特异性ST段抬高和T波异常。偶尔有些病例出现提示急性心肌梗死的心电图改变，包括ST段抬高、ST段压低和病理Q波。心肌炎患者很少伴有临床心包炎，但心电图上经常可见心包炎样改变。心电图诊断心肌炎的敏感性低（47%）89。存在Q波或左束支传导阻滞与死亡率或心脏移植率较高相关18,90。　　对于疑似急性心肌炎的患者，越来越多的医师将心脏MRI检查作为诊断试验95,96，MRI也可用于定位心内膜心肌活检的部位（图3）。马尔霍尔德等的一项研究显示，在使用延迟增强（技术）的心脏造影MRI指导下进行活检，活检标本的组织病理学评估证实，21例患者中19例有活动性心肌炎，而不使用延迟增强（技术）的活检标本评估显示，7例患者中只有1例有活动性心肌炎7。T1加权和T2加权联合显像的敏感性和特异性最佳97。　　最近，在美国心脏学会与美国心脏病学会和欧洲心脏病学会共同发表的一篇科学报告中，论述了心内膜心肌活检在评估心血管病中的作用9。　　治疗　　对于表现为心肌炎伴急性扩张型心肌病的患者，应按照美国心脏学会、美国心脏病学会、欧洲心脏病学会和美国心力衰竭学会的指南进行治疗98-100。急性心肌炎的治疗要点是对左心室功能障碍进行支持性治疗。　　没有专门针对心肌炎患者心力衰竭治疗的临床试验，仅有的相关研究是在动物模型中进行的。从急性心肌炎中恢复过来的患者，应当从临床发病起避免有氧运动数月，因为在有心肌炎的啮齿类动物中进行的研究显示，死亡率增加与持续运动有关105。重新开始有氧运动在一定程度上取决于左心室功能障碍的严重程度以及恢复的程度106。在一个病毒性心肌炎的小鼠模型中，使用坎地沙坦可提高生存率（60%，不用坎地沙坦治疗为18%）107。卡替洛尔是一种非选择性β受体阻滞剂，它可改善柯萨奇病毒B组（所致）心肌炎的组织病理学结果，减少室壁厚度108。使用非类固醇类抗炎药与死亡率增加相关109-111。总之，这些资料支持在心肌炎所致心衰的患者中，应用现行心力衰竭指南。　　在心内膜心肌活检时发现病毒基因组，可用于指导急性和慢性心肌病的治疗。　　在实验模型和无对照的病例系列研究中，静脉免疫球蛋白（IVIG）显示有抗病毒和免疫调节效应，提示其在心肌炎中可能有治疗用途。　　几项对急性心肌炎患者进行免疫抑制治疗的随机、对照临床试验的结果是阴性的，或只达到阳性的边缘16,121。这些研究提示，在急性淋巴细胞性心肌炎的常规治疗中，免疫抑制（疗法）无益。　　总结和未来的方向　　本综述讨论了一种处理疑似心肌炎病例的思路，出发点是有可能发现一种可治疗的疾病。未来的一个主要问题是，诊断心肌炎是否仍需要得到组织学证实。　　（NEnglJMed2009;360:1526-38.April9,2009）（王吉云译）　　　　　本文的参考文献从略，需了解参考文献的读者请与本版编辑联系。　　（欲了解全文内容，请详见《中国医学论坛报》2009年35卷14、15期。）