中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院石远凯
靶向治疗药物不良反应与传统化疗药物有明显不同，除了我们较熟悉的皮肤反应、心脏毒性、高血压和肺纤维化之外，还有一些不良反应也应引起我们的重视，如腹泻、血栓栓塞、出血、胃肠道穿孔、伤口愈合综合征、免疫抑制、肝脏毒性、血液学毒性、甲状腺功能减退和脂肪酶、淀粉酶升高等。
腹泻
发生率
腹泻是靶向治疗药物常见的剂量限制性毒性反应，常导致治疗中断、疗效降低。在BR.21研究中，厄洛替尼组和安慰剂组腹泻发生率分别为55%和19%，3~5级腹泻发生率分别为6%和1%。该试验中5%的患者因腹泻降低厄洛替尼剂量，6%的患者治疗中断。IDEAL1研究中，吉非替尼250mg/d和500mg/d剂量组腹泻发生率分别为24%和43%。
与疗效关系
相关研究探讨了腹泻与表皮生长因子受体（EGFR）突变状态及疗效的关系。一项吉非替尼治疗进展期非小细胞肺癌（NSCLC）的回顾性研究表明，EGFR突变状态与腹泻无明确相关性。而另一项研究的多变量分析显示，腹泻可作为EGFR抑制剂疗效的独立预测因素，是判断临床获益的重要指标。有4项Ⅰ期临床试验也发现，索拉非尼治疗后出现腹泻的患者至疾病进展时间明显延长。
发生机制
一些研究对靶向治疗药物引起腹泻的病理生理机制进行了探讨。一种观点认为氯分泌过多、钠吸收减少是导致分泌性腹泻的原因。EGFR在正常胃肠道黏膜过度表达，可抑制氯分泌，而EGFR抑制剂可通过增加氯分泌引起分泌性腹泻。
另一种观点认为是药物直接损伤正常肠黏膜，从而减少了水分、电解质和其他物质包括脂肪的吸收而引起腹泻。第三种观点认为是正常肠道菌群的改变导致腹泻。由于盐酸洛哌丁胺可通过缓解过度肠蠕动来治疗腹泻，因此也有观点认为肠动力障碍可能是导致腹泻的原因之一。此外，还有一种观点认为硼替佐米引起的腹泻与肠道自主神经功能障碍有关。
临床特征及治疗
靶向治疗药物所致的腹泻临床特征大多较相似。口服药物多导致慢性腹泻，一般开始治疗几天后出现，可持续整个治疗过程。
索拉非尼给药后首次腹泻出现时间较早，多在开始用药第1周出现，为轻中度（1级或2级）。增加索拉非尼剂量，腹泻发生率相应增加，中断给药后，腹泻几天内即可停止。口服EGFR抑制剂出现首次腹泻的时间差异较大，中位时间是14天，多为中度，一般减少药物剂量或应用盐酸洛哌丁胺治疗可很好地控制。伊马替尼治疗相关腹泻发生率与剂量相关，针对胃肠道间质瘤（GIST）的试验表明，伊马替尼相关腹泻的独立危险因素包括提高药物剂量、女性及伴随的胃肠道疾病。
硼替佐米多导致不伴出血的水样泻，可伴有腹痛和痉挛，一般为轻中度，呈剂量和时间依赖性，多在首次给药后12~18h出现，持续1~2d。盐酸洛哌丁胺可有效治疗高剂量（高于Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的推荐剂量）硼替佐米导致的腹泻。
Tipifarnib和Lonafarnib是法尼基转移酶抑制剂，患者多在治疗的第3天出现分泌性腹泻，不伴脂肪泻、里急后重和血便，停药或给予盐酸洛哌丁胺治疗即可缓解。HKI-272可导致严重腹泻，目前推荐在首次腹泻发生后立即服用盐酸洛哌丁胺4mg（2粒），之后每2小时2mg，与伊立替康所致腹泻的治疗方法相似。
奥曲肽是一种生长抑素，有证据表明奥曲肽可用于缓解静脉推注氟脲嘧啶联合亚叶酸钙治疗引起的腹泻，但尚无证据支持该药可用于治疗靶向药物引起的腹泻。
血栓栓塞
动脉血栓/栓塞
与单纯化疗相比，贝伐单抗联合化疗动脉血栓/栓塞事件（ATE）风险明显增加，主要包括脑梗死、短暂脑缺血发作、心肌梗死、心绞痛等。
一项入组1745例乳
腺癌、肺癌、结直
肠癌患者的综合分析发现，贝伐单抗联合化疗组和单纯化疗组ATE发生率分别为4.4%和1.9%，死亡事件发生率为0.7%和0.4%，脑血管事件为1.9%和0.5%，心血管事件为2.1%和1.0%，联合治疗组均高于单纯化疗组。65岁以上患者的风险明显较高，联合治疗组中曾发生过ATE者的再次发生风险也明显高于单纯化疗组（17.9%vs.2.2%）。
值得注意的是，与非高风险患者相比，ATE高风险患者无进展生存（PFS）和总生存（OS）的临床获益相同。因此，若对ATE高风险患者限制贝伐单抗治疗，可能降低潜在的临床获益，应根据患者的不同情况考虑个体化治疗方案。ATE发生后是否可继续贝伐单抗治疗目前尚无定论，但若出现重度ATE，则应永久停用贝伐单抗。
静脉血栓栓塞
静脉血栓栓塞是癌症并发症和导致死亡的主要原因之一。根据贝伐单抗Ⅱ期和Ⅲ期随机对照临床试验结果，静脉血栓栓塞发生率为3%~19.4%，主要是由于贝伐单抗有抗血管内皮生长因子（VEGF）作用，可抑制内皮细胞再生，使血管内皮下的促凝血磷脂暴露而导致血栓形成；同时，贝伐单抗减少了氧化亚氮和前列环素的产生，也可促进血栓形成。此外，还可过度产生促红细胞生成素，增加红细胞压积和血液黏稠度，从而增加血栓风险。还能通过促进肿瘤组织释放促凝血物质来提高其细胞毒效应，增加致炎细胞因子的释放导致损伤和原位血栓形成。
一项综合分析发现，与单纯化疗相比，贝伐单抗联合化疗并未显著增加静脉血栓栓塞的风险，相对危险度（RR）为0.89（P=0.44），研究认为静脉血栓栓塞并非贝伐单抗导致的严重不良反应。但由于该研究入组的病例数有限，据此来判断贝伐单抗与静脉血栓栓塞的关系，证据并不充分。
一项纳入15项随机对照研究（7956例进展期恶性肿瘤患者）的Meta分析显示，在贝伐单抗治疗的患者中，静脉血栓栓塞总发生率为11.9%，重度（3~5级）栓塞发生率为6.3%。与对照组相比，贝伐单抗治疗组静脉血栓栓塞的发生风险明显增加（RR=1.33，P<0.001），而且在贝伐单抗不同剂量组中风险均存在，每周2.5mg/kg剂量组RR为1.31（P=0.007），每周5mg/kg剂量组为1.31（P=0.04）。总的栓塞发生率和RR在不同部位肿瘤之间也有差异（表1）。发生率最高的是结直肠癌，其次是NSCLC和乳腺癌，最低的是
肾癌。而重度静脉血栓栓塞发生率和RR也呈现肿瘤类型间的差异，结直肠癌仍然发生率最高。该Meta分析表明，无论高剂量组或低剂量组，贝伐单抗明显增加各种类型恶性肿瘤静脉血栓栓塞风险，特别是重度静脉血栓栓塞风险。
出血
贝伐单抗
临床研究发现贝伐单抗联合化疗组与单纯化疗组，3~5级出血事件发生率分别为0.4%~5%和0~2.9%。贝伐单抗导致的出血事件主要包括两类：一类是轻度的皮肤黏膜出血，大多数是1级鼻衄，或
牙龈出血和阴道出血，20%~40%的患者出现，持续时间少于5分钟，可自愈，不需调整贝伐单抗用药；另一类是肿瘤相关出血，较少见，多发生在鳞癌NSCLC患者，多为重度，可致死亡。出血事件的高危因素除鳞癌外，还包括抗炎药物/抗风湿药物治疗、抗凝治疗、既往放疗、动脉粥样硬化、中轴线肿瘤及肿瘤空洞形成。
一项Ⅱ期随机研究发现，贝伐单抗治疗组鳞癌NSCLC患者重度或致死性肺出血发生率为31%，非鳞癌者为4%，而单纯化疗组无出血发生。发生肺出血多因肿瘤空洞或肿瘤坏死，可能在贝伐单抗治疗前已存在或治疗后新出现。因此，贝伐单抗Ⅲ期临床试验入组标准中排除了鳞状细胞肺癌，在此基础上肺出血发生率在紫杉醇+卡铂联合贝伐单抗组和单纯化疗组分别为2.3%和0.5%，联合治疗组肺出血有7例死亡，单纯化疗组仅1例死亡。
通常严重出血事件患者无轻度出血病史，直接出现大量咯血症状。基于以上原因，近期曾有超过2ml出血史的患者应避免贝伐单抗治疗。值得注意的是，非原发肺癌（如大肠癌发生肺转移）并未增加贝伐单抗的肺出血风险。
其他出血事件还包括胃肠道出血、蛛网膜下腔出血和出血性
休克。中枢神经系统转移患者多被排除在Ⅲ期临床试验之外，因此其出血风险尚无相关的评价，但Ⅰ期试验曾报道过1例中枢神经系统转移出血的病例。
舒尼替尼
舒尼替尼具有抗血管生成的作用，曾有伤口愈合部位和肿瘤内部出血事件的相关报道。胃肠间质瘤（GIST）Ⅲ期临床试验报道，3%的患者出现胃肠道或肿瘤内出血，但极少伴随胃肠道穿孔。另外一项GISTⅢ期临床试验报道，治疗组和安慰剂组出血事件发生率分别为18%和17%，主要是自限性的鼻衄。肾癌Ⅲ期临床试验报道，鼻衄发生率12%。华法林在治疗剂量时禁与舒尼替尼联用，如果舒尼替尼治疗期间需要进行抗凝治疗，可选择低分子肝素。
胃肠道穿孔
相关研究报道
胃肠道穿孔是一种严重的治疗并发症，少数病例可能导致死亡。以5-FU为基础的化疗方案[包括IFL（伊立替康+5-FU+亚叶酸钙）、5-FU+亚叶酸钙和FOLFOX（5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂）方案]联合贝伐单抗治疗转移性结直肠癌，胃肠道穿孔发生率为0~3.3%。
Hurwitz等进行的Ⅲ期临床研究最早发现了这一问题，IFL方案联合贝伐单抗与单纯化疗，胃肠道穿孔发生率分别为1.5%和0。ECOGE2300试验中贝伐单抗的剂量是10mg/kg，化疗联合贝伐单抗组穿孔发生率为1%，单纯化疗组为0%，贝伐单抗单药组为1.3%。BEATrial研究中联合治疗组穿孔发生率为1.5%，原发肿瘤已行手术切除者为1.2%，未行手术切除者为3.6%。
也有其他部位肿瘤应用贝伐单抗治疗出现瘘管的报道，包括支气管胸膜瘘、泌尿生殖道瘘、胆瘘等。穿孔发生时间也有所不同，从用药后1周至1年均有报道，但大多发生在首次治疗后3个月内。一旦发生穿孔，应立即停药。
危险因素
BRiTE研究探讨了贝伐单抗引起胃肠道穿孔的相关危险因素，包括原发肿瘤未切除、近期乙状结肠镜和结肠镜检查、既往接受辅助放疗。而服用阿司匹林或非甾体类抗炎药、消化道溃疡病史、憩室病是否不增加穿孔的风险，尚需通过多变量分析加以验证。目前，贝伐单抗引起胃肠道穿孔的原因尚不清楚，由于有动物试验发现VEGF抑制剂可影响小肠绒毛的毛细血管床，有推断认为这是胃肠道正常血管萎缩退化所致。
伤口愈合综合征
由于动物试验发现贝伐单抗可影响伤口愈合，因此贝伐单抗的所有临床试验都不允许入组手术后28天之内的患者。贝伐单抗半衰期约为3周，目前推荐末次给药后至少6周即2个半衰期后再行侵入性手术治疗，对于接受新辅助治疗和贝伐单抗维持治疗、并准备行肝转移灶切除的患者，这一点尤为重要。
贝伐单抗只是相对的而不是绝对的手术禁忌证，特别是对于一些急诊手术（如肠穿孔）而言，但如需手术应立即停药，并密切观察伤口愈合情况。临床治疗过程中，新辅助治疗方案如FOLFOX方案联合贝伐单抗可在计划行肝转移灶手术前略去最后一次或两次贝伐单抗治疗。一些小手术如导管插入等在贝伐单抗治疗期间是安全的。
BEATrial研究探讨了贝伐单抗给药后进行小手术与伤口愈合综合征风险的关系。两组患者在贝伐单抗用药后接受静脉导管植入术的时间不同，一组为7天之内（182例），另外一组为任何时间，两组的伤口愈合综合征均为1级，发生率也相似，分别为0.5%和1.1%。尽管该试验不是前瞻性试验，但提示小手术并未增加伤口愈合综合征风险。
