弥漫性星形细胞瘤分子生物研究的新进展

肿瘤的形成和发展与基因改变间的关系是近年来肿瘤学研究的核心问题之一。大量的研究证实，肿瘤的形成起源于单个获得了癌基因和（或）抑癌基因改变的细胞；肿瘤的发展（包括由分化较好的肿瘤转变成分化差的肿瘤，局部浸润和远处转移）则是更多癌基因和抑癌基因受累后作用叠加，肿瘤细胞克隆选择和扩增的最终结果。

　　胶质瘤是成人最常见的脑瘤，其中以弥漫性星形细胞瘤（diffuseastrocytomas）最多见。1993年wHO脑肿瘤分类将弥漫性星形细胞瘤分成3级；星形细胞瘤（astrocytoma,WHOⅡ级），间变型星形细胞瘤（anaplasticastrocytoma,WHOⅢ级）和胶质母细胞瘤（glioblastomamultiforme,WHOⅣ级）。wHO分类为弥漫性星形细胞瘤的临床治疗和预后估计提供了可靠的依据，而近年来的分子生物学研究则进一步加深了我们对这一肿瘤发生发展的病理机制的认识。

　　常见于星形细胞瘤的3个基因改变分别是：p53基因的失活、血小板源生长因子（platelet-derivedgrowthfactor，PDGF）与其受体的激活和22号染色体长臂的丢失。

　　p53基因编译的p53蛋白对细胞的继续生长或死亡起着决定性的作用。星形细胞瘤p53基因失活的主要机制为基因突变和p53基因位点染色体片段的丢失。p53基因突变以错义突变最常见，星形细胞瘤p53基因的突变热点也集中在密码子175、248、和273。基因的错义突变使其编译蛋白的氨基酸残基产生置换。突变型p53蛋白氨基酸序列的改变直接影响了它结合dNA，继而影响调节基因表达的能力。大量研究发现的30%弥漫性星形细胞瘤（wHO分类Ⅱ～Ⅳ级）有p53基因的突变和p53基因位点的丢失［1］。在关于复发型星形细胞瘤的最新研究中又进一步发现，部分间变型星形细胞和胶质母细胞瘤是由wHO分类Ⅱ级的星形细胞瘤复发并发生恶性转变而形成。在这组复发型弥漫性星形细胞瘤中，p53基因突变是一个早期的基因改变，在原发Ⅱ级星形细胞瘤中已存在，在复发的Ⅲ、Ⅳ级星形细胞肿瘤中也可找到同样的突变。复发型星形细胞瘤的p53基因突变率高达69%～78%［2,3］。一些基因的改变有与p53基因失活相类似的功能。例如，mDM2基因能反馈调节抑制p53的表达。但是，星形细胞瘤中无mDM2基因的高表达和扩增［4］。又如，细胞周期依赖性激酶抑制素（cDKI）p21，它是p53实现其细胞周期检查点作用的关键分子。p21基因失活与p53基因失活有部分类似的后果，即g1细胞周期阻滞作用消失。但是星形细胞瘤中并没有p21基因突变，p21的表达也没有减低，这提示在星形细胞瘤形成过程中，p53基因的细胞周期调控作用仍存在［5］。

　　pDGF由a、b2条多肽链组合而成，有3种异构体aA、bB和aB。pDGF受体也有2个异构体pDGF-α和pDGF-β。pDGF受体属于酪氨酸激酶属的受体，当pDGF与其受体结合后，能将促细胞生长的信号传导至细胞核内，促使细胞增殖。有研究发现星形细胞瘤中pDGF的高表达，尤其是pDGF受体的高表达多伴有17号染色体短臂也即是p53基因所在位点的丢失［6］。

　　24%的星形细胞瘤有染色体22q的丢失，提示22q可能存在着一个与星形细胞瘤形成有关的肿瘤抑制基因。该基因的确切位置目前仍不清楚。中枢型神经纤维病基因nF2位于22号染色体的长臂，曾被认为是与星形细胞瘤形成有关的抑癌基因。由于星形细胞瘤并无nF2基因的突变，目前认为该基因与星形细胞瘤形成无直接因果关系［7］。

　　星形细胞瘤生物学行为的特点是瘤细胞分化良好，但呈弥漫性生长，能沿神经纤维向周围正常脑组织浸润，由于手术难以彻底切除，该肿瘤常复发且伴恶性转变（malignanttransformation）。根据现有的发现可以推断，p53基因突变使星形细胞瘤逃脱凋亡的命运继续生长。但由于星形细胞瘤的细胞周期调控功能尚健全（这点由p21表达在各级弥漫性星形细胞瘤中非但没有下调却有升高而证实），因此癌细胞生长速度较慢。一些研究发现p53基因失活的直接细胞基因组处于不稳定状态。瘤细胞非整倍体型和基因扩增与p53失活直接相关［8］。基因组的不稳定状态使瘤细胞容易获得更多的基因改变。伴随着基因受累增多，星形细胞瘤发生恶性转变由Ⅱ级演变成Ⅲ级的间变型星形细胞瘤或Ⅳ级的胶质母细胞瘤。

　　星形细胞瘤向间变型星形细胞瘤的转化常伴有染色体9p、11p、13q和19q的丢失。由于这些染色体片段的丢失不存在于Ⅱ级星形细胞瘤中，因此可能含有一些抑癌基因的位点，而这些抑癌基因的丢失恰与星形细胞瘤恶性转变有关。目前已知道染色体9p和13q上分别有p16和rB基因，而13q和19q上的抑癌基因尚未被克隆出来。