药物性肝病的发病机制及防治【基本外科讨论版】摘要药物性肝病占所有住院黄疸病人的2～5%，占急性
肝炎病人的10％，50岁以上患者中达40％，暴发性肝炎中20～50％与药物有关，中草药所致肝损害占药物性肝病的30%。其致病机制可为内源性毒性（剂量依赖性，可预测）和特异质反应（非剂量依赖性，不可预测），后者为过敏反应或代谢异常，可导致各种类型的急、慢性肝损伤。急性肝损伤多于用药后1～4周发病，临床表现可类似急性病毒性肝炎、妊娠急性脂肪肝、梗阻性黄疸；慢性肝损伤多有反复或长期用药史，可致慢性活动性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、磷脂贮积症、肝硬化、慢性肝内胆汁淤积、硬化性胆管炎、血管病变和肝脏的良、恶肿瘤等病变。诊断依据服药和出现肝损害的时间关系、临床症状、血象、肝功能试验、肝活检以及停药后的效应、伴发的肝外表现等综合判断摘自：医学教育网www.med66.com。治疗上以及时停用可疑药物、对症支持治疗为主，某些具有特殊解毒剂的药物中毒如醋氨酚、CCI4中毒，可用N-乙酰半胱氨酸，肝功能衰竭的病例可选用人工肝或肝移植。
关键词：药物性肝病发病机制病因诊断治疗
肝脏是药物代谢的主要器官，大多数药物在肝内经生物转化排除，在此过程中，药物本身及其代谢产物可通过直接作用或免疫机制造成肝脏的损害和病变。肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程，并可影响疗效和引起不良反应。近年来，随着药物品种的不断增加，药物性肝损害的发生率亦相应增加。药物性肝病占所有住院黄疸病例的2～5%，占急性肝炎病例的10％，50岁以上患者中达40％〔12,3〕。暴发性肝炎中20～50％与药物有关[2,4]，中草药所致肝损害占药物性肝病的30%[5]。但由于药物性肝损伤临床、生化与肝组织病理等方面均不易与其它肝胆系统疾病相鉴别，而且实际上药物性肝损害的发病率远比本病具有症状或黄疸表现者为高，倘诊断失误，将疗效不佳误认为药物剂量不够而在肝功能受损基础上错误的追加药量或其他直接或协同损害肝脏的药物，可能导致严重后果。因此，本文就药物性肝病的发病机制及防治问题进行介绍。资料来源:医学教育网
一、发病机制：
造成肝损害的机制分为二类：内源性肝毒性和特异质反应（表1）。内源性肝毒性是指药物本身对肝脏的损害，可因剂量过大或两种以上药物作用相加使毒性增强，或因肝脏药物代谢酶损耗，产生有害代谢产物使肝脏受损[6,7]；个体特异性反应仅在少数用药病人中出现，一般与用药剂量无关[8,9,10]。这类药物的致病机制又可进一步分为代谢异常和过敏反应（表2）。
表1药物性肝损伤机制、分类及特点
损伤机制可预测性潜伏期发病率剂量依赖性实验可重复性
内源性肝毒性[医学教育网整理发布]
特异质反应有明确的可预测的肝毒性
不可预料的肝损伤较短
较长高
低有[医学教育网整理发布]
无有
无
表2引起肝损害药物的特异性反应
特异性反应类型接触时间过敏反应临床表现、（皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多）再用药反应
过敏反应
代谢异常1～5周
1周～12＋月常有
无速发：1～2次即再次出现
迟发：数天或数周
毒性代谢产物导致肝损伤的机制
某些药物在肝内经细胞色素P450氧化或还原后，产生一些毒性代谢产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质共价结合或造成脂质过氧化，破坏细胞膜的完整性和膜的Ca＋＋－ATP酶系，使细胞内外环境Ca＋＋的稳态破坏，最终造成肝细胞死亡（见图1）。此外，其代谢产物也可与肝细胞的蛋白质结合，形成新抗原，还可诱导免疫反应。如醋氨酚、氟烷、呋喃坦丁。
药物
P450
自由基团亲电子基团
脂质过氧化共价结合
胞膜破坏释出酶类
损害肝细胞的结构和
功能：Ca＋＋自稳机制↓，
释出溶酶体酶膜泵系统↓，
线粒体系统↓，
细胞骨架↓
细胞死亡
图1-1药物代谢产物对肝细胞的直接毒性作用（仿姚光弼，药物性肝病[4]）
2.药源性胆汁淤积的机制
肝细胞对胆汁的排泄包括胆盐依赖和钠离子依赖，某些药物或某些代谢产物可导致这两个机制的一系列步骤发生障碍，包括胞膜转运胆盐的受体、细胞内转运过程、Na＋-K＋-ATP酶、离子交换、细胞骨架和细胞膜脂膜结构完整性的改变，如氯丙嗪、三环类抗抑郁药、甲基同化激素等。
3.药物性肝病的免疫损伤机制
某些药物或其代谢产物与肝特异蛋白质结合成为抗原，经巨噬细胞加工后，被免疫活性细胞识别，导致过敏（变态）反应。肝细胞的损害可能由于T杀伤细胞或抗体依赖K细胞（ADCC反应）攻击所致，如有多量免疫复合物沉着可能造成重型肝炎。如氟烷类麻醉剂和排尿酸利尿剂替尼酸。
二、病理类型和临床特点
（一）急性药物性肝病
急性药物性肝病的临床及病理类型包括急性肝炎型、急性脂肪肝型、肝内胆汁淤积型、混合型和过敏反应型等[1,3,8,9]（见表3）。
表3急性药物性肝病的临床病理分类
分类机制潜伏期组织学特点临床特点生化指标*死亡率
（％）常见药物举例
AST/ALTALP
1.肝细胞型
肝炎型
脂肪肝型
2.淤胆型
毛胆管型
肝毛细胆管型
3.混合型
4.过敏反应型理化机制直接破坏肝细胞干扰特种代谢过程，造成结构损伤
干扰胆汁分泌功能
不定
药物变态反应1～3天
3天～4周
1天～
4周
1～5周
坏死
脂变（微泡变性）
脂变（巨泡型）
胆栓、
汇管区炎性细胞浸润
淤胆和/或肝细胞损伤
坏死/淤胆
轻重不一，病毒性肝炎样表现可并发肝肾功能衰竭
类似妊娠期脂肪肝、Reye综合征
临床症状不明显
类似梗阻性黄疸
类似梗阻性黄疸
类似急性肝炎/梗阻性黄疸
不定
8～500
5～20
1～3
1～5
1～8
>8
不定
1～2
1～2
1～2
1～3
3～10
>3
不定
10～50
10～50
0
0
<1%
1~50
不定
异烟肼利福平苯妥因氟烷醋氨酚消炎痛酮康唑甲基多巴呋南坦丁胺碘酮烟酸缓释剂CCI4复方青黛丸雷公藤多甙
阿斯匹林丙戊酸四环素
MTX乙醇
同化类固醇避孕药
氯霉素红霉素阿莫西林
保泰松PAS磺胺类含黄药子、苍耳子成分中药
苯妥英PAS氯丙嗪磺胺红霉素
*正常的倍数
急性肝细胞毒型
（1）急性肝炎型：
病理特点：轻重不一，但多表现为重症。①轻症：点状或灶状坏死或急性弥漫性肝炎；②重症：带状或大块性坏死，伴有网状支架塌陷，汇管区和肝小叶内可有炎症细胞浸润、淤胆和枯否细胞增生。
临床表现：有应用异烟肼、氟烷、醋氨酚等药物史；起病似一般病毒性肝炎，有乏力、
纳差、上腹不适、恶心、呕吐、尿色深等前驱症状，1~2天后症状逐渐加重，黄疸加深并伴有肝脏肿大、压痛，重症可呈肝功能衰竭表现，并发肝昏迷而死亡。
实验室检查：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）增高，吲哚青绿（ICG）排泄试验延迟，凝血酶原时间（PT）延长。严重者总胆红素（TBIL）增高或出现胆酶分离现象。
急性脂肪肝型
病理特点：肝细胞内有大量脂肪小滴沉着，亦可为脂肪大滴。四环素、门冬酰氨酶所致急性脂肪肝为微泡型（脂肪小滴），阿司匹林在急性病毒感染患儿中应用多诱发Reye综合症；氨甲喋呤、硫唑嘌呤和嘌呤霉素等引起的脂肪肝多为巨泡型（脂肪大滴）。
临床表现：病人多有感染性基础疾病，大量静脉应用四环素3~4g/d，连续3~5天以上，尤其易于发生在妊娠期患肾盂肾炎的妇女，有者于短期内摄入过量阿司匹林等药物发病。主要表现为厌食、乏力、恶心、上腹痛、黄疸、肝肿大，重者有呕吐、呃逆、尿少、感觉迟钝等。病死率高，多死于呕血、
休克及昏迷。
实验室检查：①ALT明显增高，微泡型脂肪肝可达正常的5~20倍；巨泡型脂肪肝轻至中度增高，多为正常的1~3倍；②血清TBIL一般<171mmol/L，最高可达513mmol/L；③碱性磷酸酶（ALP）正常或轻度增高；④PT延长；⑤偶有低血糖；⑥伴肾功能减退者有少尿、血尿素氮增高或代谢性酸中毒。
急性肝内淤胆型
临床表现多以重度黄疸为主，消化道症状多较轻，颇似梗阻性黄疸，停药后预后多良好，很少发生死亡[8]（表4）。
表4药物性淤胆性黄疸分类
特点毛胆管型肝毛胆管型
病因（举例）
症状特点
过敏反应
生化指标
AST
ALT
ALP
TC
组织学
胆管管型
汇管区炎症
间质损害C－17烷基化激素（睾丸酮、口服避孕药）
起病早/晚，多无疼痛、发热或厌食，
瘙痒100％
无
<5*
<3*
正常
+
0
0/±氯丙嗪、红霉素、口服降糖药
1~5周起病，有疼痛、发热、厌食,瘙痒50％
常有，40~70％嗜酸性粒细胞增多
<8*
<3*
增高
+
+（尤其是早期）
±/+
*正常的倍数；±=可疑，＋＝明确表现，0/±＝缺如或轻度，±/＋＝可疑或胆汁淤积
（1）毛胆管型（又称单纯淤胆型）
病理特点：肝小叶中心区的肝内淤胆，一般无实质细胞损害及炎症反应，毛细胆管内有胆栓、肝细胞和枯否细胞内有胆色素沉着。电镜下可见毛细胆管腔扩大，微绒毛变短或消失，高尔基体肥大，毛细胆管周围的溶酶体增多。
临床表现：有应用睾丸酮（3~4个月）或口服避孕药（1~2个月）史；黄疸出现前已有BSP潴留，ALT增高等改变，黄疸较轻，可有瘙痒等梗阻性黄疸的表现；ALP及胆固醇（TC）大多正常。
肝毛胆管型
病理特点：毛细胆管、肝细胞和星状细胞内有胆汁淤积以小叶中心区为著，汇管区有单核、淋巴和中性粒细胞浸润，早期有嗜酸性粒细胞浸润，肝细胞呈气球样变性、羽毛状变性和灶性坏死等，电镜可见毛细胆管扩张，微绒毛减少、变形或消失，偶有内质网破裂和肿胀。
临床表现：1~4周内有服用氯丙嗪等含卤素化合物药物史；起病似急性病毒性肝炎，有轻度乏力、纳差伴发热，数天后出现黄疸、皮肤瘙痒、尿色深等梗阻性黄疸样症状，黄疸一般持续1~4周，少数可较长。
实验室检查：ALT、BSP、TC增高，ALP明显增高。
混合性肝损伤兼有肝细胞损害和肝内淤胆表现。
表5慢性药物性肝病临床病理类型及病因
临床病理类型药物举例
1.慢性活动性肝炎
2.亚急性肝坏死
3.脂肪肝
4.肝硬化
5.慢性肝内胆汁淤积
6.硬化性胆管炎
7.磷脂贮积症
8.肝血管病
紫癜性肝炎
肝静脉栓塞
肝静脉闭塞性病变
9.
肝肿瘤腺瘤
肝癌
血管细胞瘤
10.肉芽肿
11.特发性门脉高压症异烟肼异丙异烟肼利福平双醋酚汀氟烷醋氨酚消炎痛酮康唑甲基多巴丙基硫氧嘧啶磺胺呋南坦丁胺碘酮烟酸缓释剂[9]复方青黛丸雷公藤多黛银屑灵阿斯匹林
异烟肼异丙异烟肼甲基多巴丙基硫氧嘧啶
MTX糖皮质激素
1上述致慢性活动性肝炎药物；②MTX胺碘酮无机砷口服2避孕药吡洛双烷碱
氯丙嗪其它酚噻嗪类药有机砷甲磺丁脲雄激素卡马西平
氟脱氧尿苷卡马西平
CORAGIL*胺碘酮环乙哌啶
雄激素口服避孕药羟基脲硫唑嘌呤6-巯基嘌呤硫鸟嘌呤
口服避孕药抗癌药联合化疗
吡洛双烷碱联合抗癌化疗（阿霉素,硫鸟嘌呤,柔红霉素,乌拉坦等）
雄激素口服避孕药
雄激素口服避孕药氧化钍胶体
氧化钍胶体氯乙烯无机砷
氟烷别嘌呤醇青霉素甲基多巴奎尼丁保泰松肼曲嗪
氯乙烯硫唑嘌呤口服避孕药维生素A抗癌药
*4’4-二盐酸二乙基氨基乙氧己烯雌酚，日本用于治疗冠心病
过敏反应性肝炎
某些药物所致的肝损害不易分类，可能由于免疫机制引起。病理改变以肝实质损害为主，如灶性坏死、甚至带状、大块坏死等，有时伴有不同程度的淤胆，同时伴有全身性过敏反应和相关器官的损伤，如发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、淋巴结肿大、淋巴细胞增多或出现异型淋巴细胞、心肌炎、间质性肾炎、关节炎等。
（二）慢性药物性肝病
慢性药物性肝病包括慢性肝炎、脂肪肝、淤胆、胆汁性肝硬化以及肝紫斑病（peliosishepatitis）；肝静脉、肝小静脉阻塞致之Budd－Chiari综合征、肝小静脉闭塞症等血管病变。此外，有时还能引起新生物、肉芽肿和间质病变（表5）。
三、诊断
药物性肝病的诊断可根据服药史、临床症状、血象、肝功能试验、肝活检以及停药后的效应作出综合判断。特别要注意投药剂量、给药途径、疗程、有无合并用药，服药和出现肝损害的时间关系及其伴发的肝外表现。
诊断标准[1,3,10,11]：
发病1~4周内有特殊用药史，或反复、长期用药达数月以上。
发病初期可伴发发热、皮疹、瘙痒等症状。
有肝实质细胞受损或肝内胆汁淤积的病理和临床征象。
周围血嗜酸性粒细胞>6%。
巨噬细胞或淋巴细胞转化试验阳性（过敏反应型）。
甲~戊型等肝炎病毒标志阴性（个别为无症状HbsAg携带者基础上发生药物性肝炎）。
偶然再次给药可再次发生肝损伤。
以上如有第1条，再加上2~7中任何两条，结合临床病理演变过程可诊断为急性药物性肝病。
四、鉴别诊断
药物性肝病在无明显药物史、无皮疹、嗜酸粒细胞升高等表现时往往诊断困难，应注意与急性病毒性肝炎（慢性药物性肝病应与慢性病毒性肝炎、肝硬化和其他原因致之梗阻性黄疸）进行鉴别，以下三分离特点有助于本病诊断：①黄疸深而消化道症状轻，此与急性病毒性肝炎显有差别；②ALT增高多不明显；③凝血酶原时间多无明显异常。
五、防治
预防
药物性肝病重在预防，当出现肝损害的临床表现时，肝损害多已较重，故应熟悉并重视药物的副作用及其临床表现，尽量减少损肝药物的应用或避免长期大量应用。慎重掌握联合用药指征，确需用药者，应严密检测相关指征，注意以下几点：
1.详细询问病史，对有药物过敏、过敏体质以及慢性肝肾疾病、长期饮酒、营养不良、新生儿和老年人用药应慎重，并应注意药物剂量。
2.在药物治疗期间，特别是个体使用新药或多种药物联合应用时，要注意检测毒副反应，定期检测肝功能、尿常规和血象，一旦出现黄疸或转氨酶增高、肝功能异常应立即停止可疑治疗药物。
3.对有药物性肝损害病史者，应避免使用类同或化学结构类似药物。
治疗
对药物性肝损害目前尚无特效治疗，但贵在早期识别。及时停药，肝损害大多能恢复。主要措施如下：
立即停用有关或可疑药物。
卧床休息，给予高维生素、高蛋白饮食。
对黄疸、ALT增高病例①输给葡萄糖液、大量维生素C（5~10克）；②静点门冬氨酸钾镁、甘利欣③消化道症状明显者补充水、电解质；④维生素E具有较强还原性，能清除自由基，防止肝细胞膜脂质过氧化，维持细胞膜完整性。⑤应用肝泰乐（0.1～0.2克/日，肌注或静点）可增加肝脏解毒功能[12,13,14]。
中医中药急性药物性肝病多见湿热、阳荒症候，茵陈蒿汤、茵陈五汤散加减有良好疗效。方中茵陈、栀子加肝炎草可降酶；方中茵陈、泽夕、栀子、白术清热利湿、退黄；加丹参、赤勺协助肝功能恢复；加生甘草有利于解毒。
肾上腺皮质激素对明显黄疸、ALT增高，尤其胆汁淤滞型病例可予本激素输入，有时能收良好效果。
根据所用药物性质给予相应的解毒剂：扑热息痛和CCI4中毒可用①N-乙酰半胱氨酸解毒，用法：初次口服140mg/kg，以后每四小时70mg/kg，共72小时；或首次静脉滴注150mg/kg（加在50%葡萄糖200ml内静脉滴注15分钟），以后静脉滴注50mg/kg（500ml/4h），最后100mg/kg（1000ml/16h）[[15,16]；②还原型谷胱甘肽对部分肝损伤有一定疗效。
暴发性肝功能衰竭者应加强支持治疗，适当补充新鲜血浆或人体白蛋白促进肝细胞的修复和再生；控制出血可用维生素K130~40mg加入液中静脉点滴或补充凝血酶原复合物；纠正氨基酸代谢紊乱，补充支链氨基酸，使其与芳香族氨基酸的比例恢复正常；同时给予必需的能量及生理代谢物质如ATP、辅酶A帮助肝细胞修复；必要时应用人工肝支持系统；伴肾功能衰竭者应用人工肾[17]。
肝移植PT时间延长超过正常2倍或出现3~4期肝性脑病者应考虑肝移植[18,19]。地诺前列酮为肝细胞靶向治疗药物，可帮助患者度过移植前期[20]。
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