药物性肝病－ICU－CN

药物性肝损害机制　　药物性肝病可区分为可预测性和不可预测性两种,前者主要是药物的直接毒性作用所致。近年来,由于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监测更加严密,临床上直接肝细胞毒性药物引起的肝病比例下降。大多数药物性肝损害系不可预测性,其发生机制又可以分为:代谢异常和过敏反应两类,即为代谢特异质（metabolicidiosyncrasy）和过敏特异体质（hypersensitiveidiosyncrasy）所为。越来越多的证据表明，特异体质与个体的细胞色素P450（CYP450）遗传多态性密切相关。由于遗传多态性的存在,在不同的种族人群中分别表现出对药物代谢的各种表型,即:强（快）代谢者（extensivemetabolizer,EM）、弱（慢）代谢者（poormetabolizer,PM）、介于二者之间的中间代谢者（intermediatemetabolizer,IM）以及超快代谢者（ultrarapidmetabolizer,IM）。CYP遗传缺损表型为弱代谢型（PM）者，即使用常规剂量药物也会出现副作用，与强代谢型（EM）相比较，弱代谢型的药时曲线下面积（AUC药量×时间/容积，mg•h•L-1）可升高10～100倍。（一）与细胞色素P450系统相关的药物性肝损害机制　　与CYP450酶催化活性相关毒性的产生机制主要有三方面。第一，正常情况下经过CYP450酶催化后失活的那些药物，由于种种原因导致CYP450酶活性降低或消失，那么未经代谢的原药势必在体内过量蓄积形成中毒，药物本身对CYP450酶的抑制是产生这类中毒的最常见因素。第二，CYP450酶激活产生的亲电子和自由基代谢物。这类物质对细胞膜和其他细胞组份有化学毒性。第三，产生了P450中间代谢物与多种蛋白质和DNA组成的复合物的抗体。　　以胰岛素增敏剂噻唑烷酮（thiazolidone）类的曲格列酮（trogitazone,美国商品名为Rezulin）为例，该药在日本自1997年3月上市至同年12月,约有15万2糖尿病人接受治疗，其间包括肝功衰竭致死在内的肝损害病例不断发生，引起日本国内紧急安全通报。美国同期约50万人接受该药治疗，同样受到FDA高度关注。2000年3月该药被禁用，至此，日本国内用药者已多达19万人，因肝损害入院治疗153例，死亡8例。曲格列酮肝损中，CYP2C19*2等位基因变异占46%。最近发现这些患者谷胱甘肽S转移酶（GST）亦存在遗传多态性,GSTT1和GSTM1两基因缺陷与ALT和AST升高密切相关。（二）药物性肝损害的免疫机制与药物的直接毒性肝损害相比，过敏反应，即免疫机制介导的肝损害有以下特点：①不可预测性；②仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；③与用药剂量和疗程无关；④在实验动物模型上常无法复制；⑤具有免疫异常的指征；⑥可有肝外组织器官损害的表现。　　以下几点支持药物性肝损害与免疫介导有关：第一,使用过某种药物后,出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；第二,血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物相关的自身抗体；第三,肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。（三）药物性肝损害的氧应激机制　　活性氧体系（reactiveoxygenspecies,ROS）就是各种活性分子状态氧（含氧的单电子还原物,氧自由基）及其他自由基总称。因此，ROS为原子核外层电子轨道有单个不配对电子的原子团和分子的总称。很多药物代谢中间体属活性氧范畴。　　线粒体电子传递系高效率产生ATP，也产生少量O2-，使其膜处于氧应激状态。线粒体基质富含Mn-SOD（超氧岐化酶），使O2-转化为H2O2。H2O2为谷胱甘肽过氧化物酶还原为水而解毒，H2O2蓄积，生成高活性的•OH，诱发细胞伤害。药物性肝病的诊断　　主要依据发病的时间过程特点和临床诊断标准并排除其它因素。其时间特点包括以下几个方面：　　（1）可疑药物的给药到发病多数在1周到3个月。但既往已对该种药物有暴露史或致敏的患者可能在较短的时间内发病（1～2天）。一年以前服用的药物基本排除是急性肝炎的诱因。　　（2）药物治疗停止后肝脏异常消失，常常数周内可完全恢复。如果停药后临床表现在几天内消失而转氨酶在一周内下降超过50%以上，则对诊断非常有意义。　　（3）偶然再次给予损伤药物引起肝脏异常的复发。但不可故意重新给予可疑损伤药物，非常危险，特别是免疫致敏性肝炎，重新给一片药物有时会引起暴发性肝炎。　　此外还需要排除其它能够解释肝损伤的病因。急性肝炎患者要询问有无肝胆疾病史、酒精滥用史和流行病学上与病毒感染相符合的情况（吸毒、输血、最近外科手术、流行病地区旅行）。对主要的肝炎病毒应进行血清学分析（A，B，C，D，E、某些情况下巨细胞病毒、EB病毒和疱疹病毒）。需排除与心功能不全有关的潜在的肝缺血，特别是在老年患者。需通过超声或其它适当的检查手段排除胆道阻塞。还应排除自身免疫性肝炎或胆管炎、一些酷似急性肝炎过程的细菌感染（如弯曲菌属、沙门菌属、李斯特菌属），年轻患者应排除Wilson''''s病。　　支持药物性肝病的诊断依据有：年龄大于50岁；服用许多药物；服用已知有肝毒性的药物；出现特殊的血清自身抗体如抗M6，抗LKM2，抗CYP1A2，抗CYP2E1，血液药物分析阳性；肝活检有药物沉积及小囊泡性脂肪肝、嗜伊红细胞浸润、小叶中央坏死等肝损伤证据。对于药物过敏反应所致的肝病则具以下特点：（1）服药开始后5～90d及离最后一次用药15d之内出现肝功能障碍。（2）首发症状主要为发热、皮疹、皮肤搔痒和黄疸等。（3）发病初期外周血嗜酸性细胞上升（达6%以上）或白细胞增加。（4）药物敏感试验为阳性，血清中有自身抗体。多数情况下诊断药物性肝病不需要肝活检，然而在需要排除其它肝损伤病因和定义至今未知肝毒性药物的损伤等情况下可进行肝活检检查。　　药物性肝病的诊断难点在于某些临床表现不典型的病例，如药物用于治疗的疾病本身会导致肝脏异常；以及药物处方难以分析的病例。因此诊断药物性肝病需仔细了解用药史，以往有无药物过敏史或过敏性疾病史，除用药史外，发现任何有关的过敏反应如皮疹和嗜酸性细胞增多对诊断药物性肝病是十分重要的。药物性肝炎（drug2inducedhepatitis）指应用某些药物引起的临床综合征,多数表现为黄疸、转氨酶升高等,可伴有发热和皮疹,病程常可逆转;重症者可出现肝坏死,易至死亡。致病药物　化疗药物氨苄青霉素、头孢氨苄、氨灭菌、氨曲南、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、酮康唑、四环素、氯霉素、磺胺甲基异恶唑、利福霉素、呋喃旦啶、呋喃唑酮、二性霉素B、5-氟脲嘧啶、62巯基嘌吟、洒石酸锑钾。　解热镇痛消炎药物乙酰水杨酸、扑热息痛、保泰松、别嘌呤醇。　中枢神经系统药物氟烷、氯丙嗪、苯巴比妥、丙戊酸钠、苯妥因钠。　激素类药物甲糖宁、优降糖、氯磺丙脲、丙基硫氧嘧啶、达那唑。　维生素及酶类药物维生素A、烟酸、天门冬酰胺酶。　其它药物乙酰唑胺、奎尼丁、硝苯地平、西咪替丁、雷尼替丁。致病机制　过敏反应某些药物如抗生素、磺胺类、乙酰水杨酸等作为抗原或半抗原进入人体后,激发体内的细胞免疫和体液免疫系统,通过淋巴因子、巨噬细胞和抗体依赖细胞介导的细胞毒以及免疫复合物损害肝脏。某些药物发生的过敏性肝损害,则主要是降低了肝细胞内质网的生理功能,使胆汁酸的羟化作用发生障碍,从而引起胆汁蓄积性病变,如氯丙嗪等。　毒性反应某些药物当用剂量过大、时间过长或联合用药引起敏感性增加,使致毒代谢物大量产生,肝脏内谷光甘肽耗竭,超过了肝细胞的解毒功能,从而导致细胞功能紊乱。如四环素、扑热息痛大剂量中毒,可出现严重的致死性反应。　特异质反应主要与病人的特异性溃传素质有关。铁蛋白在检测肝损伤的意义铁蛋白是人体内储存铁的一种形式,约有50%的铁以铁蛋白形式存在,铁蛋白常由肝细胞合成并储存于胞浆,人体肝脏是铁蛋白合成及储存最多的地方,因此血清铁蛋白代谢异常可不同程度反映肝细胞受损情况及肝脏功能状态。铁蛋白作为肝损伤评估的肝功能指标,在某种程度上比经典的ALT、TB更能客观全面反映肝脏病变的实际情况,通常ALT只能说明肝细胞破坏或炎症程度;TB更多的是反映肝细胞对胆红素的代谢及胆管情况,主要作为肝功能性指标。由于铁蛋白是肝细胞合成并储存于肝细胞,因此铁蛋白水平的增加既能反映肝细胞破坏和炎症程度,也可作为肝脏代谢的功能性指标,特别在一些重症肝炎时ALT不增反降,出现‘酶―胆分离’,ALT不能反映肝细胞损伤严重程度,此时不断升高的SF更能反映肝脏病变的实际情况。2003年DDW日本会议提出新的诊断标准