生长抑素对某些消化组织的抑制作用

胃肠道激素可称之为是一类调节胃肠、胰生理功能的化学信史，包括胃泌素、缩胆囊素、胃泌素释放肽、神经降压素、缩氨酸YY、胰高血糖素样肽－2和生长抑素等。对胃、肠和胰的分泌、运动、消化和吸收都有不同效用，亦能促进肠黏膜层细胞和胰脏生长。对乳房和前列腺癌也有类似效应，通常在胃肠道癌症组织上发现有胃肠道激素受体的异常表达，这些激素也能通过阻断某些相关受体来改变动物的生长性能。虽然绝大部分胃肠道激素体现促进效应，但也不能忽视生长抑素对消化组织的抑制作用。生长抑素（somatostatin）生长抑素（Somatostatin，简称SRIF或SS）最初从绵羊下丘脑组织分离而来，是在探寻生长激素释放因子的过程中偶然发现的（1）。自从生长抑素－14的分离和纯化以来，相继分离到较大分子量的前体，包括生长抑素－28，其C端由生长抑素14组成；另外，也分离到含有120或更多氨基酸序列的前体（2）。这些多肽都有一定的生物学作用，只是各自的相关功能有所不同。生长抑素在神经系统，包括中枢及外周神经系统胞体都有存在，在胃肠道植物神经系统、胰岛的内分泌样D细胞和胃肠道黏膜也含有生长抑素（3）。在人类，超过90％具有免疫反应活性的生长抑素位于黏膜内分泌样D细胞上（2），部分位于肠肌层神经丛。胰腺生长抑素位于胰岛外周接近α细胞的D细胞上（4）。生长抑素是一种调节性抑制肽，与bombesin相反，被认为具有广泛的内分泌抑制作用，抑制生长激素、生长调节素C以及多种胃肠道激素（3）。如抑制胃酸分泌、肠道吸收、胰重碳酸盐和胰酶分泌，并能选择性降低内脏和肝门血流量（5）。而且，生长抑素对新生组织的生长也存在一定的抑制作用（6，7）。生长抑素抑制胰腺和胃肠道分泌、蠕动，同时抑制生长激素和胃肠道激素的释放（3）。生长抑素所表现的这些功能性的抑制效应，过去主要用于一些临床治疗。Octreotide是一种生长抑素类似物，作为辅助治疗药物可以改善以下疾病的症状，如内分泌过度性肿瘤、胰腺瘘、皮内瘘等（8，9）。研究发现，生长抑素抑制胃肠道黏膜和正常胰脏生长（8，9），胃黏膜上有生长抑素受体的存在（10），推测这种现象可能是生长抑素通过对其它营养性激素的间接抑制或和生长抑素受体亚型2直接作用发挥其抑制效应（11，12）。生长抑素受体亚型2能结合并促进含有酪氨酸磷酸酶1活性的酪氨酸磷酸酶2的活性，其可以依次将细胞阻止在循环周期的G0/G1期，这阶段的细胞期和周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27kip1的上调作用相关，也和次磷酸化眼癌蛋白水平增加有关（11，12）。另一研究中结果，生长抑素－14能显着抑制含有联丁酰基cAMP或IBMX（isobutylmethylxanthine）共培养的肝细胞DNA合成，并阻止IBMX诱导的细胞间cAMP积累。由此推断，SS－14至少有部分抗增殖作用是通过腺苷酸环化酶系统发挥作用的（13）。探讨生长抑素及其类似物对不同消化组织的抑制作用，从而有助于认知生长抑素对消化功能的影响。1．胃生长抑素对胃黏膜生长的作用早有研究，在Wistar大鼠给予50μg/kg/h的生长抑素可减少对胃基底和胃窦祖源细胞的[3H]胸腺嘧啶脱氧核苷的核摄取及细胞分裂（14）。而且，生长抑素和胃泌素结合能减少胃黏膜上由胃泌素刺激的细胞DNA合成。相比之下，在十二指肠和空肠，生长抑素的作用却并非如此，因为夜间较为活跃的生长抑素对两者的细胞DNA合成的抑制作用相对较弱。可见，生长抑素能抑制正常胃肠道黏膜增殖，而且撷抗胃泌素的营养活性，特别是胃底部和幽门窦。Rivard等研究就也现类似结果（6），发现生长抑素类似物sandostatin对大鼠十二指肠黏膜增值的抑制作用，在这个试验模型中同时发现sandostatin能降低血液缩胆囊素和胰岛素样生长因子－I（IGF－I）水平，从而推测生长抑素的生长抑制作用和某些生长因子水平下降有关。生长抑素和生长抑素的类似物SMS201－995能明显抑制胃壁细胞的分泌，削弱胃消化功能（15），如生长抑素能抑制bombesin对胃壁G细胞诱导的胃泌素分泌（16）。2．小肠生长抑素对空肠和回肠都有抑制作用。Bass等对切除了40％小肠的大鼠进行研究，结果发现大鼠剩余肠段的正常适应性增生能被octreotide削弱，肠绒毛高度和残留肠断重量增加趋势与正常对照组相比显着减缓（7）。在肠梗阻黏膜缺陷的兔子模型中，Tompson等发现octreotide能抑制正常的细胞移植性生长，而对表皮生长因子（EFG）刺激的黏膜细胞生长无抑制作用（17）。然而，其它相关试验却发现octreotide确能减少EGF刺激的细胞增殖。但是，Vanderhoof和Kolman在切除80％小肠的大鼠使用octreotide后没有发现黏膜重量、蛋白和蔗糖酶水平等几种参数的显着差异（18）。两项研究的不同结果，其差异可能揭示大范围的切除模型引起的黏膜再生刺激作用不能被生长抑素抑制，也体现了动物完整机体的代偿性机制潜能。然而，内源性生长抑素对正常动物肠生长和增殖的抑制作用是否存在呢？Parekh等研究生长抑素作为内源性抑制剂的作用，给雌性F344大鼠使用半胱胺（可以耗竭内源性生长抑素），试验结束后评估不同部位小肠重量、DNA和RNA的含量，结果发现半胱胺能刺激小肠近端和远端生长（19），这当然和内源性生长抑素被耗竭有必然关系，其作用机理：部分是由于D细胞内室对半胱胺的易感性，另外可能和生长抑素的结构改变有关（20）。当然，半胱胺的促生长作用也可能与其它间接作用有关，只是无法一一探明。