临床病例讨论――反复发热、咳嗽、腹泻病历摘要
患儿男，１岁８个月，主因“咳嗽２．５个月，伴发热、腹泻半个月，加重１天”于２００２年７月１８日入院。当地曾诊断为“细胞免疫功能低下”，给予胸腺素５ｍｇ隔日１次肌注，左旋咪唑１２．５ｍｇ每日２次口服，治疗２个月效果不佳。既往史：患儿５个月、８个月、１岁４个月、１岁６个月时患过４次肺炎。母孕产史：Ｇ３Ｐ４，第１胎男婴，１０个月时死于“免疫功能低下继发感染”。第２胎双胎，均为男婴，７个月时早产，生后３天内均死亡。第３胎即本患儿。
体格检查：体温３９℃、脉搏１３２次／分、呼吸３６次／分（哭闹状态下）、体重１０ｋｇ，发育营养欠佳，神清精神差，四肢可见较密集的粟粒大小丘疹，全身浅表淋巴结不大；前囟未闭２ｃｍ×２ｃｍ，颊黏膜可见黄白色物质不易拭去；颈软，双肺可闻湿罗音，心音有力，律齐；腹软，肝肋下２ｃｍ，剑下４ｃｍ，质中，脾未及，无脑膜刺激征。
实验室检查：血常规：ＷＢＣ３．１～４．４×１０９／Ｌ，中性５８％～６３％，血红蛋白８６～１０１ｇ／Ｌ。生化：总蛋白４９～５３ｇ／Ｌ，白蛋白３０．８～３３．４ｇ／Ｌ，球蛋白１５．６～２２ｇ／Ｌ。血培养：人葡萄球菌。便培养：沙门菌属Ｅ群。Ｘ线胸片示肺炎（见图）。腹部Ｂ超示肝大，余正常。先天性代谢病检测：尿未发现异常代谢产物。血Ｉｇ系列：ＩｇＡ＜０．０７ｇ／Ｌ正常值０．６９～３．８２ｇ／Ｌ，ＩｇＧ１．３９ｇ／Ｌ７．３２～１６．８５ｇ／Ｌ，ＩｇＭ０．２２ｇ／Ｌ０．６３～２．７７ｇ／Ｌ，总ＩｇＥ４４．０６ＩＵ／Ｌ。ＳＩｇＡ（痰）２μｇ／ｍｌ（９０～３２０μｇ／ｍｌ）。ＣＤ系列：总ＣＤ３＋Ｔ细胞１４～１６（５０～８４），总ＣＤ１９＋Ｂ细胞３６～４４（５～９８）；辅助Ｔ细胞（ＴＨ）（ＣＤ３＋，
ＣＤ４＋）１２～１４（２７～５１），抑制Ｔ细胞（ＴＳ）（ＣＤ３＋，ＣＤ８＋）２（１５～４４），总ＮＫ细胞（ＣＤ１６＋／ＣＤ56＋）３９～４８（７～４０）。ＨＩＶ抗体阴性。 图:胸片肺炎（治疗后）
病例讨论
该病例特点：⑴患儿为男性幼儿，病史长，以咳嗽２．５个月，腹泻半个月为主要表现。⑵既往４次患肺炎。⑶患儿母Ｇ３Ｐ４，除本患儿外余３男婴均夭折。⑷查体：营养发育欠佳，前囟未闭，四肢可见较密集的粟粒大小丘疹双肺可闻湿罗音，肝大，脾未及。⑸辅助检查：胸片示肺炎；血培养：人葡萄球菌；便培养：沙门菌属Ｅ群；便常规：稀便，潜血阴性，镜检白细胞１０个／ＨＰ；血常规：白细胞总数不高，分类大致正常，轻度贫血。ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＧ均明显降低（ＩｇＧ＜２ｇ／Ｌ）；总Ｔ、ＴＨ、ＴＳ细胞均明显减小。
根据该患儿既往有反复“肺炎”病史，前２胎３男婴均于生后不久死亡，患儿舅舅，亦于生后１个月不明原因死亡，免疫学检查血清免疫球蛋白均降低，提示有体液免疫功能缺陷；ＣＤ系列ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８均明显降低，提示细胞免疫功能缺陷。又因患儿ＨＩＶ抗体阴性，既往无免疫抑制剂应用史、放射线接触史、脾切除及骨髓移植史，故考虑“原发
严重联合免疫缺陷病”的可能性大。
免疫缺陷病（ＩＤ）可分为原发免疫缺陷病和继发免疫缺陷病。其中原发免疫缺陷病（ＰＩＤ）根据１９９１年ＷＨＯ的分类分为联合免疫缺陷、抗体缺陷为主的免疫缺陷、伴有其他异常的免疫缺陷、伴有免疫缺陷的先天性和遗传性疾病、吞噬细胞功能缺陷、补体缺陷等。免疫缺陷的类型不同，感染的部位及病原体也有所不同。如反复耳鼻喉或下呼吸道感染往往提示体液或补体系统缺陷病；顽固腹泻或机会性感染往往提示细胞或联合免疫缺陷；化脓菌或
真菌感染与粒／单核细胞系统吞噬功能缺陷有关。ＰＩＤ患儿的感染与同龄小儿相比，具有感染呈多重性、反复性、机会性、难治性的特点。在日本、瑞典和澳大利亚，ＰＩＤ的大致发病率为１／５０００，重症联合免疫缺陷的发生率为１／７００００，吞噬细胞缺陷估计为１／１５０００，补体缺陷相对少见。各国虽ＰＩＤ发病率不同，但均以体液免疫缺陷为主，约占３１．９％～７４．６％。我国香港地区对１９８８－１９９８年１０年间９９例ＰＩＤ患儿统计显示，ＰＩＤ的发病率至少为１／８０００，体液免疫缺陷及吞噬细胞功能缺陷各占３５％，细胞免疫缺陷占１０％，联合缺陷占５％，其他占１０％。男∶女＝１．６∶１。
严重联合免疫缺陷病（ＳＣＩＤ）分为Ｘ－链γＣ缺乏、常染色体隐性Ｊａｋ３缺乏、腺苷脱氨酶ＡＤＡ缺乏、嘌呤核苷磷酸化酶缺乏、酪氨酸激酶ＺＡＰ－７０缺乏等。本病是一类Ｘ－连锁或常染色体隐性遗传疾病Ｘ－连锁的ＳＣＩＤ（ＸＳＣＩＤ）约占病例的５０％～６０％。ＳＣＩＤ与ＩＬ－２缺陷有关，而ＸＳＣＩＤ是以Ｔ细胞和ＮＫ细胞的缺乏或减少为特征，Ｂ细胞数量正常或增加，但功能却不佳。该患儿３位兄长均幼年夭折，可能与此有关。
ＳＣＩＤ的临床特点是生后较早开始（大多＜６个月）反复发生严重的感染，消化功能紊乱，大多数均有顽固不愈的
慢性腹泻，多有继发性营养不良甚至影响生长发育；常有皮肤损害如斑丘疹、融合疹、脱屑、剥脱性皮炎、上皮坏死等多种皮损。多于１～２岁内死亡。本病除可行常规检查如：细胞计数、血沉、血生化、Ｘ线、病原学检查外，还可行细胞及体液免疫功能的特异性检查。评价细胞免疫功能的检查包括：外周血Ｔ细胞计数，如ＣＤ３、ＣＤ４和ＣＤ８；皮肤迟发型超敏反应试验；淋巴细胞活化；Ｔ细胞表面分子；混合淋巴细胞培养同种异体细胞。评价体液免疫功能的检查包括：血浆免疫球蛋白（ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＤ及ＩｇＧ亚类）；分泌型ＩｇＡ（唾液、眼泪、鼻腔分泌物）；特异抗体效价；外周血淋巴细胞（Ｂ细胞计数如ＣＤ１９和ＣＤ２０）。
目前ＳＣＩＤ的诊断主要依据病史中有反复感染史，家族中有类似患者，以及辅助检查提示细胞和体液免疫功能明显异常（ＩｇＧ多小于２ｇ／Ｌ，ＩｇＡ、ＩｇＭ多测不出）。若有条件可进行基因分析确诊。本病主要与其他类型的ＰＩＤ及继发性免疫缺陷病鉴别，诊断本病时应注意除外ＨＩＶ感染、营养不良、肿瘤、代谢病、肾病综合征、失蛋白性肠病、严重烧伤等造成淋巴细胞或抗体减低；胶原血管病、应用免疫抑制剂、接触放射线、脾切除术后、骨髓移植等继发性免疫缺陷的情况。
ＰＩＤ在儿童十分罕见，但若能早期诊断可提高患儿生活质量，并防止免疫功能迅速衰退。在有下列情况时应考虑原发免疫缺陷病：①１年内感染次数≥８次。②１年内严重窦道感染≥２次。③抗生素治疗≥２个月效果不佳。④１年内患肺炎≥２次。⑤婴幼儿体重不增或生长发育异常。⑥反复深部皮肤或组织脓肿。⑦１岁后口内或皮肤持续
鹅口疮。⑧需要静点抗生素以清除感染灶。⑨深部感染如败血症、
脑膜炎、蜂窝织炎≥２个。⑩有先天免疫缺陷病家族史。
本病的治疗是在积极控制感染的同时纠正免疫缺陷，避免接种任何减毒活疫苗如卡介苗等。纠正免疫缺陷主要包括替代治疗和免疫重建两方面。替代治疗的方法有：①输血或血浆以补充抗体、补体成分，剂量为２０ｍｌ／ｋｇ／次，但必须输注除去白细胞的血液或经２５Ｇｙ放射线照射处理过的保存血，以防止移植物抗宿主病。输白细胞虽对各种细菌性感染患者有效，但易发生不良免疫反应，因此仅用于吞噬细胞功能缺陷病人伴严重感染时，不作为常规治疗。②输注高效价免疫球蛋白或肌注丙种球蛋白以增加被动免疫力。③静脉注射丙种球蛋白，剂量为３００～５００ｍｇ／ｋｇ／次，每周或每２周输注１次，可使ＩｇＧ的水平达到正常范围，严重者可连用３～５天，常有明显效果。
重建免疫功能的方法有：
１．造血干细胞移植法ＨＳＣＴ自１９６８年至１９９７年全球通过骨髓移植治疗ＳＣＩＤ共５７０例，总生存数为３７９例（６６．５％），其中同型合子移植１２５例，生存数１０５例（８４％）；半合子移植４２５例，生存数２６０例（６１．２％）；无关供体移植１７例，生存数１２例（７０．６％）；脐血移植３例，生存２例。欧洲１９６８年至１９９９年１２月对９１９例通过骨髓移植治疗ＰＩＤ统计，其中ＨＬＡ配型完全相同者生存率为７７％，配型不完全相同者生存率为５４％；美国１９８２年５月至１９９８年９月对８９例统计，其中１２例为ＨＬＡ配型完全相同（生存率１００％）。７７例不完全相同（生存率７８％），６８／７２例Ｔ细胞功能恢复，４５／７２例需静注免疫球蛋白（ＩＶＩＧ）。英国１９８７年至１９９８年间对３０例ＨＬＡ配型不完全相同供体去除Ｔ细胞的骨髓移植统计显示，生存１９例（６３％），其中１７例获得正常的免疫功能。虽然患者若接受有相同ＨＬＡ配型的同胞兄弟姐妹的骨髓细胞移植的生存率较高；接受ＨＬＡ不完全相同的供体去除Ｔ细胞的骨髓细胞移植的生存率相对较低，但不论能否找到有血缘关系的骨髓供者，ＨＳＣＴ对于治疗ＰＩＤ都是可取的。它能很快重建患ＳＣＩＤ儿童的Ｔ细胞数和功能但对Ｂ细胞的结果却不一定满意。部分患者仍需要继续输注免疫球蛋白。ＨＳＣＴ治疗ＰＩＤ的预后除与ＨＬＡ配型有关外，还与移植前有无肺部感染、移植时患者年龄、移植后发生移植物抗宿主病的情况等有关。
２．Ｔ细胞或造血干细胞的基因疗法，目前引起ＳＣＩＤ的突变基因已被定位，故将此基因转入造血干细胞（ＨＳＣ）从理论上说应可能治愈此病。但困难在于缺乏方便临床应用的、将外源基因导入ＨＳＣ的载体。在小鼠模型中已能用基因转移入干细胞中以矫正ＳＣＩＤ。目前基因治疗Ｗｉｓｋｏｔｔ－Ａｌｄｒｉｃｈ综合征ＷＡＳ的研究较为成功。ＷＡＳ基因定位在Ｘ染色体短臂着丝点周围Ｘｐ１１．２２ＢＮ～ｐ１１．２３叫做ＷＡＳＰ。ＷＡＳＴ细胞的生物学缺陷可以在体外通过逆转录病毒为媒介的转基因疗法得到纠正。
３．胸腺移植，患ＤｉＧｅｏｒｇｅ综合征的病人有的完全缺乏有功能的胸腺，在移植的异体胸腺组织中可发生Ｔ细胞的成熟，从而产生正常的外周Ｔ细胞库。但在胸腺功能不全的病人中应用异体胸腺移植来进行治疗，却往往会遭到原来存在的宿主Ｔ细胞的排斥。总之，对于许多原发性的缺陷，设法改进纯化的单倍体相同的干细胞的移植方法可获得疗效。基因疗法将能选择性地提供正常基因产物，也是有希望的，但需要合适的载体才能将目的基因有效导入靶细胞中。
