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中山大学第二附属医院

　　应激性溃疡（SU）是机体在受到严重创伤、疾病或严重心理疾病等应激状态下发生的以急性胃肠黏膜糜烂、溃疡和出血为特征的并发症，严重者可以导致穿孔，并使原发病变恶化。住院病人应激性溃疡与门诊的消化道溃疡在临床表现和危险因素上有很大区别，其高危因素包括机械通气、长期禁食、严重创伤、感染、休克、脑血管意外等。在上述严重应激状态下，患者可在数小时到数天内即可出现急性胃粘膜糜烂和或溃疡，内镜检查显示其发生率可达100%，多数胃粘膜病变可在7－14天内消失，如果糜烂或溃疡病变持续发展，则可以出现大出血。通过改进的重症监护技术和改善末瑞器官灌注，重症监护病房的应激性溃疡出血（SUB）发生率已从30%降至不到10％，超过80%的病人出血可以自行停止。―、应激性溃疡的高危因素　　多种疾病可以导致应激性溃疡，其常见的高危因素（应激原）有：　　l、重型颅脑外伤（Cushing溃疡）；　　2、严重烧伤（Cur1ing溃疡）；　　3、严重创伤及各种困难、复杂的大手术后；　　4、全身严重感染；　　5、多脏器功能障碍综合症；　　6、休克、心肺复苏术后；　　7、心脑血管意外；　　8、严重心理应激，如精神创伤、过度紧张等；二、应激性溃疡的发病机制　　通常认为应激状态下三大因素对溃疡致病起主要作用：胃粘膜缺血；粘膜屏障破坏；胃酸分泌增加。而应激状态下胃粘膜防御机能削弱与胃粘膜损伤因子作用相对增强，是SU发病的主要机理。　　1、胃粘膜防御机能减低：在应激状态下粘膜局部发生的微循环障碍、缺血，粘膜屏障及上皮屏障功能降低。　　2、胃酸分泌增加：在各种损伤因素中，胃酸在发病早期起到了重要作用，其他损伤因子尚有胃蛋白酶原分泌增多，以及在缺血情况下产生的各类炎性介质等。而各种损伤因子导致胃粘膜损伤的程度取决于胃液的酸度，这是制酸剂防治SU的关键。胃蛋白酶对已形成的血栓的溶解起主要作用，胃蛋白酶的活性呈ρH依赖性，在pH4_6时失活，在pH＞6被破坏。同时凝血机制和血小板聚集也呈高度pH依赖性，pH＜5.4不能止血，pH＞6时血小板才能聚集，血小板聚集的最佳pH值为7_8，只有24小时内大部分时间胃液维持在pH值＞6，才能控制上消化道出血。因此，对于高危病人预防SU应控制pH＞4，对于SUB，应控制胃液ρH＞6。　　3、神经内分泌失调：不同应激情况下，胃酸的分泌水平不一。下丘脑、室旁核和边缘系统是对应激的整合中枢，甲状腺素释放激素（TRH）、5羟色胺（5HT）、儿苯酚胺等中枢介质可能参与并介导了SU的发生。在严重颅脑损伤后，胃酸呈高分泌状态，可能是由于脑干、下丘脑损伤刺激副交感神经或抑制交感神经系统，导致自主神经调节紊乱的结果。三、应激性溃疡的临床表现　　l、临床特征：　　（1）原发病越重，SU的发生率越高，病情越加凶险。死亡率越高。　　（2）无明显的前驱症状（如胃痛、反酸等），主要临床表现为上消化道出血（呕血或黑粪）与失血性休克症状。对无显性出血的病人，胃液或粪便潜血试验阳性、不明原因血红蛋白浓度降低≥20g/L，应考虑有应激性溃疡伴出血的可能。　　（3）SU发生穿孔时，可出现急腹症的症状与体征。　　SU的发生大多集中在原发疾病产生的3-5d内，少数可延至2周。　　2、应激性溃疡的内镜特点：　　（1）病变以胃体部最多，也可见于食管、十二指肠及空肠。　　（2）病变形态以多发性糜烂、溃疡为主，前者表现为多发性出血点或出血斑，溃疡深度可至粘膜下、固有肌层及浆膜层。四、应激性溃疡的诊断　　有应激病史、在原发病后2周内发生上消化道出血、穿孔等症状，病情允许时应立即做内镜检查，若有糜烂、溃疡等病变存在，SU诊断即可成立。五、应激性溃疡的预防指征　　预防SU的药物H2RA、PPIs以及某些抗酸性药物如氢氧化铝、碳酸氢钠等。对于制酸药物预防SU的应用，根据Nardino等的调查结果，住院病人中有54％接受抑酸治疗，其中62％接受H2RA的治疗、有65％的用药无预防指征，存在滥用制酸剂的情况，作者认为上述情况可能是医生想最大可能降低发生SU的风险所致。由于重症监护医学的发展，SUB的发生率已明显降低，许多有关SU预防价效关系的文献认为，应激性溃疡预防应限于高危人群，并非每个入住ICU的病人都需要预防SU。根据ASAP（美国卫生系统药师协会）的报道，具有以下一项危险因素以上的病人应采取预防措施：　　（1）呼吸衰竭（机械通气超过48h）；　　（2）凝血机制障碍，一年内有消化性溃疡或上消化道出血史，GCS评分≤10；　　（3）烧伤面积＞35%；　　（4）器官移植，部分肝切除术；　　（5）多发创伤（创伤程度积分≥16）；　　（6）肾功能不全，肝功能衰谒；　　（7）脊髓损伤；　　具有以下两项以上危险因素的病人应采取预防措施：败血症；ICU住院时间＞1周：潜血持续天数≥6天；应用大剂量皮质醇（氢化可的松＞250mg/d）。我国的《应激性溃疡防治建议》暂时没有明确预防的SU停药指征，美国ICU医生多以患者可以耐受畅内营养、临床症状开始好转或转入普通病房为停药指征。六、预防应激性溃疡的用药　　预防应激性溃疡的药物中，H2RA目前最常用，而抗酸药物现在临床较少用。美国早期的一次全国调查显示，预防SU最常用的药物依次为，雷尼督丁31％，法莫替丁24％，硫糖铝24%，西咪替丁12%，PPIs9％。2004年美国ICU的调查显示H2RA仍为一线用药，约占63.9%，随之为PPIs23.1%，硫糖铝为12.2%。西班牙多中心ICU呼吸机相关肺炎预防的调查显示，所有的病人均接受预防SU的药物治疗，H2RA药物最常用占56％，PPIs约占23％，硫糖铝最少，仅占11％。尽管只有少数的有限文献支持PPIs预防SU相对于H2RA的优越性，但调查显示PPIs在危重病人预防SU中的比率有所升高，可以作为一线用药。　　H2RA除有较强的抑制胃酸分泌作用外，还能抑制胃蛋白酶的分泌。对H2RA预防SU的机制有另外一种解释，即免疫调节。H2RA通过增加白介素2及增强自然杀伤细胞的活性来降低抑制性T淋巴细牲的活性，这在SU预防中可能主要作用，但免疫调节对应激性溃疡发展的确切影响尚不清楚。而不同的H2RA对于SU的影响，一项关于H2RA预防脑卒中SU的Meta分析显示雷尼替丁、法莫替丁和西咪替丁三者在给药方式一致前提下，无统计学差异。H2RA在危重病人预防SU时，一般采用静脉注射，而间歇弹丸注射和持续性静脉推注二种方法对药物的疗效和副反应均有影响。持续静脉推注更有利于背内pH＞4，但没有研究表明二者的安全性、SU的发生率、溃疡愈合与复发等差异。H2RA的副作用主要与其较高的峰值浓度有关，而持续性静脉推注在维持治疗范围的稳定血药浓度能降低上述副作用。　　PPIs通过抑制H+-K+-ATP酶的生物活性，抑制胃酸的分泌。其抑酸强度超过H2RA，可更理想持久地控制pH值。在健康的成人，单剂量注入PPIs，其24小时内胃内pH≥5。但PPI预防SU的理想用量仍未明确，据研究，大部分ICU的病人口服奥美拉唑40mg/d，其胃pH>4。Laterre等最近报道，给予SU的高危病人一次静脉注射奥美拉唑40mg与首次静脉注射奥美拉唑80mg（此后8mg/h维持），在12h内对控制胃液pH在4-6同样有效，但前一种方法pH波动更大，只有用后一种方法能使所有的高危病人24h的胃液pH维持在6以上。静脉注射奥美拉唑40ng2次/d与首次静脉注射奥美拉唑80mg（8mg/h维持）对SU的防治效果一样。目前尚未见到PPI用于儿童SU的报道。尽管奥美拉唑预防SU是安全和有效的，但仍有学者不主张口服奥美拉唑预防SU，因为药物的相互作用，如它可以通过抑制肝脏的氧化作用，而延缓某些药物的代谢，如安定、华法令、苯妥英纳。　　硫糖铝既不能限制胃酸的分泌，也不能中和胃酸，其可以防止胃酸对粘膜的损害，同时可以通过促进PGE2的增加粘膜的防御机制。尽管meta分析显示，硫糖铝有着和其他药物一样的预防SU价值，同时具有不需要进入血液的优点，但由于硫糖铝等粘膜保护剂可以影响药物的吸收，如一些H2RA，限制其临床一线的使用，同时有文献报道在慢性肾衰的病人使用硫糖铝出现铝中毒的报道。前列腺素可以通过保护胃膜和降低胃酸的分泌来预防SU，目前在ICU有关其预防SU的研究很少，其一个重要的副作用即腹泻，文献报道其发生率可达20%。　　目前常用预防SU的药物有：奥美拉唑20mg，每日1次；H2RA：法莫替丁20mg，每日2次；雷尼替丁150mg，每日2次；西咪替丁400mg，每日2次。由于H2RA抑酸效果肯定和相对安全，而PPIs较昂贵，大多数医师更原选择H2RA预防SU。在临床上对于预防SU的用药可以灵活掌握，如对于严重创伤等高危人群应在疾病发生后立即予以静脉内注入PPIs，使其胃内pH迅速升至4以上，以降低SU的发生。胃黏膜保护剂如硫糖铝、铝碳酸美、前列腺素等用药时间不少于2周。而抗酸剂目前在预防SU中很少使用，如使用，其剂量尽可能根据胃内pH调整，使其>4。　　大多数作者赞成用药期间应常规监测pH，但尚无资料表明根据pH调整用药剂量比用标准剂量能更有效地预防SU。同时需加强支持疗法，如病情许可，鼓励早期进食，以中和胃酸，增加胃肠粘膜屏障功能，另外如有低蛋白血症、电解质和酸硷平衡紊乱时，应及时补充与调整。七、应激性溃疡预防与医院获得性肺炎　　在预防应激性溃疡的研究中，目前令人感兴趣的是：以提高胃液pH为目的来预防SU是否有可能导致医院获得性肺炎（HAP）发生。而在危重病人的研究中，更多的是关注预防SU对呼吸机相关性肺炎（VAP）的影响。有学者认为上述治疗可导致NP发生率增高的危险性，与之相关的死亡率高达70%，接受机械通气的病人更易并发。其出发点在于胃酸可杀灭摄入胃内的细菌，在酸性环境下，只有幽门螺杆茵可以生存下来。用制酸剂后胃液pH＞4，这时胃腔内革兰阴性菌可大量生长，ICU病人，即使已行气管插管，也经常有胃内容物反流或吸入，导致HAP。对制酸剂是否导致NP发生率增高尚有争议，Messori等的一项荟萃分析中，共有1825例病人分别用硫糖铝、雷尼替丁，结果雷尼替丁组的HAP发生率显著高于硫糖铝组。但也有学者认为减少胃内酸度可致胃内细菌过生长，但不一定使呼吸道细菌过生长。随机的多中心临床研究表明预防SU的药物或抗生素清除胃内细菌后，对于HAP的发生率并物影响。PPI引起HAP发病率增高的报道较少。　　对于预防应激性溃疡是否对HAP发生率有影响的研究，多关注于药物的使用可能使细菌移位定植方面，目前仍有争议。即使制酸剂提高胃液pH可能对HAP的发生产生不利影响，但由于pH的升高只是HAP众多病因中的一个，其作用有限。因此，需要进一步阐明HAP的发生率和预防SU的有效性，同时通过提高机体的防御机制，来研究HAP是否能预防。