小儿充血性心力衰竭的治疗

　　一、治疗原则

　　① 去除病因；②减轻心脏负荷；③改善心脏功能；④保护衰竭心脏。治疗目标急性心衰以循环重建和挽救生命为目的 ，慢性心衰应包括提高运动耐量，改善生活质量，降低病死率。

　　二 一般治疗

　　（一）休息卧床休息可减轻心脏负担，可以平卧或取半卧位，应尽力避免患儿烦躁，必要时适当应用镇静剂。

　　（二）饮食给予易消化和富有营养的食物，少量多餐，限制钠盐入量。

　　（三）限制入液量危重及进液量不足的患儿，可给予静脉补液，每日总量应控制在60~80ml/Kg，于24小时内均匀补充。

　　（四）吸氧对气急和紫绀的患儿应及时给予吸氧。

　　（五）病因治疗如心衰由重度贫血、甲亢或维生素B1缺乏以及病毒性或中毒性心肌炎所引起，须及时治疗原发疾病。急性风湿热需用抗风湿药（肾上腺皮质激素、阿司匹林），如为先天性心脏病引起，则内科治疗往往是术前的准备。以感染为诱因者，应积极控制感染。积极防治心衰的诱发因素，如控制感染和心律失常，纠正电解质紊乱和酸碱平衡失调。

　　三、药物治疗

　　Katz总结40年来心衰治疗对策的演变，分为5个阶段。

　　表充血性心力衰竭治疗对策的演变（Katz）

　　第一阶段（1948-1968） 洋地黄类制剂和利尿剂

　　强心甙 正性肌力作用

　　利尿剂 前负荷↓

　　第二阶段（1968一1978） 血管扩张药

　　β-受体阻滞剂 前负荷↓后负荷↓

　　硝酸酯制剂 前负荷↓

　　小动脉扩张剂 后负荷↓

　　钙通道阻滞制 后负荷↓

　　第三阶段（1978一1988） 正性肌力药

　　β-受体激动剂 正性肌力作用和松弛作用

　　钙敏感性增强剂 正性肌力作用

　　磷酸二酯酶抑制剂 正性肌力作用和松弛作用

　　第四阶段（1988一） 保护衰竭心脏

　　血管紧张素转换酶抑制剂 前负荷↓，后负荷↓，

　　β-受体阻滞剂 抑制交感神经，负性肌力作用

　　第五阶段（β） 纠正心肌异常

　　改变心肌异常基因的表达

　　（一） 洋地黄类药物

　　1 洋地黄的作用机制

　　（1 ）正性肌力作用 洋地黄作用于心肌细胞膜上的 Na+- K+ATP酶抑制其活性，使细胞内Na+浓度升高，通过 Na+- Ca+交换使细胞内Ca2+升高，增强心肌收缩。

　　（2〕 负性传导作用 减慢房室结传导

　　（3）负性频率作用 直接或通过兴奋迷走神经，间接降低窦房结的自律性，减慢房室传导而降低心率。

　　地高辛对左心系瓣膜反流、心内膜弹力纤维增生症、扩张型心肌病和某些先心病等所致的充血性心力衰竭均甚有益。迄今为止洋地黄类药物，仍是儿科临床上广泛使用的强心药物之一。 以往强调洋地黄对心肌的正性肌力作用，近年认识到它对神经内分泌和压力感受器的影响。心衰时，洋地黄可改善压力感受器的敏感性和功能（抑制 Na+，K+-ATP酶） 洋地黄能直接抑制过度的神经内分泌活性（主要抑制交感活性作用）。

　　2 洋地黄的临床应用

　　（1） 洋地黄制剂的选择 儿科现代多采用地高辛，因有以下优点：① 制剂多，可口服，亦可静注。②药物吸收快，作用快，排泄快，有毒性反应排出亦快。③有效剂量与中毒剂量差距大。④可监测药物血浓度。

　　（2） 用法的改进 ①洋地黄的治疗量与正性肌力作用呈线性关系，即小剂量有小作用，随剂量递增正性肌力作用亦渐加强。故近年已将洋地黄类药物负荷量予以调低。②洋地黄类药物的清除量和体存量是密切相关的，即体存量多则清除多，体存量少则清除少。故开始不用负荷量，仅每日给予口服维持量，经过一段时间（4~5个半衰期，婴幼儿地高辛半衰期为32.5小时）血浆药物血浓度也可以达到稳定状态。

　　（3） 血清地高辛浓度的测定：应用放免法测定血清地高辛浓度。小儿地高辛有效浓度为1~2毫微克/毫升。

　　（4） 肾功能减低或发育不成熟者可延长地高辛效果易发生中毒，应相应减少地高辛用量。

　　（5） 多种药物可影响地高辛的血浓度及其疗效。如奎尼丁、胺碘酮、普罗帕酮（心律平）、维拉帕米（异搏定）、硝苯地平和抗生素等均可使血浓度升高（影响分布容积或肾清除）。

　　（6） 地高辛的使用剂量

　　负荷量 年龄 口服量（mg/Kg） 静注量（ mg/Kg）

　　新生儿 0.025~0.03 0.02~0.025

　　2月~2岁 0.04~0.06 0.03~0.04

　　2岁~10岁 0.03~0.04 0.02~0.03

　　维持量为负荷量的1/5,分为Q12h给予。

　　（7） 小儿洋地黄中毒的临床特点 小儿洋地黄中毒的临床症状多不明显。在用药过程中应注意心率与心律变化，若出现任何心律紊乱应注意洋地黄中毒的可能。常见有窦性心动过缓，房室传导阻滞，期前收缩等。洋地黄中毒一旦确诊，应即刻停药，静脉补钾，心律紊乱可用苯妥英钠。

　　（二）。利尿剂的应用

　　目前常用的利尿剂通过抑制肾小管的不同部位，以阻止钠和水的再吸收产生利尿作用，从而直接减轻水肿，同时减少血容量，降低回心血量，降低左室充盈压，即减轻前负荷。

　　（1） 噻嗪类利尿剂：主要作用在远端肾曲小管的近端，抑制钠氯的再吸收，在远端钠与钾的交换增多，促进钾的排出。此类药包括氢氯噻嗪、氯噻酮，用于轻、中度心源性水肿病儿。

　　（2） 袢利尿剂：主要作用于袢上升支，抑制钠氯的再吸收，钠钾交换，故尿内排钠、氯及钾，利尿作用强大迅速，用于急性心衰伴有肺水肿或重症及难治性心衰患儿。此类药包括呋塞米（速尿）、利尿酸、布美他尼等。

　　（3） 保钾性利尿剂：主要作用与远端肾曲小管的远端集合管，包括螺内酯、氨苯蝶啶及阿米裸利等，前者有竞争性抑制醛固酮作用，适用于醛固酮增高的水肿，后两种可抑制远端肾曲小管及集合管的Na+与K及H-的交换，最近证明，螺内酯可抑制醛固酮引起的心肌间质纤维化。

　　（4） 同类的利尿剂合用，一般无协同作用，尚可增加不良反应。

　　（5） 反复应用利尿剂可表现为抗药性。应注意用药是否合理，是否存在体液或电解质紊乱（低钠血症、低钾血症、低血容量）。

　　（三）血管扩张药

　　一般对心脏无直接作用，主要作用于静脉侧的容量血管或动脉侧的阻抗血管。作用于前者可增加静脉血管容量，使前负荷降低，以致减轻肺淤血；作用于后者能使后负荷降低，从而增加心排血量，血管扩张剂一般均可使左室壁张力下降，而减少心肌需氧量，从而改善心肌代谢。

　　1.适应证 血管扩张药对心衰的血流动力学影响，可因患儿的临床情况而异，对左室充盈压增高者，血管扩张药可使心排血量增加。故应用血管扩张剂时，应预先了解患者的左室充盈压情况，并在治疗中进行必要的监测。

　　血管扩张药物疗法儿科常用于原发性心肌病、心内膜弹力纤维增生症、房室瓣或主动脉瓣返流及左向右分流的先心病和手术后低心排血量综合征所致的心衰。

　　2.选用原则 肺淤血症状严重，肺毛细血管楔压明显升高（＞2.40-2.66kPa），而心排血量仅适度下降者，宜选用扩张静脉药；当心排血量明显降低，全身血管阻力增加，而肺毛细血管楔压正常或略升高时，宜选用扩张小动脉药；当心排血量明显降低，全身血管阻力增加，肺毛细血管楔压升高时，宜选用均衡扩张小动脉和静脉药。

　　3.常用治疗心衰的血管扩张药

　　（1） 硝基血管扩张药：硝基血管扩张药指能释放NO，使cGMP升高而松弛血管平滑肌的药物。①自发释放NO的硝基血管扩张药物：即NO供体。硝普钠：直接扩张小动脉、静脉的血管平滑肌，具有作用强、生效快和持续时间短的特点。硝普钠对急性心衰（尤其是左心衰竭、肺水肿）伴有周围血管阻力明显增加者效果显著，在婴幼儿心脏手术出现的低心排血量，常与多巴胺联合应用。本药需静脉滴注给药，应临时配制，开始量宜小，无效时递增到有效剂量。硝普钠溶液受光降解，故使用时应避光，静滴过程中应密切注意低血压或氰化物中毒（头痛、呕吐、呼吸急促、心动过速、意识改变），必要时测血硫氰酸盐水平（应<5mg％）。②硝酸酯类：硝酸甘油：有较强的直接扩张静脉血管平滑肌（通过硝酸盐的代谢在血管壁产生NO而激活鸟苷酸环化酶，升高细胞cGMP）作用。对心脏手术后低心排血量伴有心室充盈压增高及急性肺水肿（二尖瓣或主动脉返流引起）者，宜选用硝酸甘油静脉滴注。接受本药治疗常可产生耐药性。发生耐药性的机理，可能是疏基的耗竭，使鸟苷酸环化酶活性减弱。导致药物对血管平滑肌的扩张作用减弱；耐药的机理尚有神经激素激活；血管对多种缩血管活性物质敏感性增高；超氧阴离子（O2-）增加及血管内容量扩张学说等。为防止耐药性发生，可采用最小有效剂量、间歇用药，或补充疏基供体（如 N-乙酰半胱胺酸或蛋氨酸）。加用卡托普利或利尿剂等。

　　（2）卡托普利：治疗心衰疗效突出，以超越单纯的血管扩张作用。

　　（3）肼苯达嗪：直接扩张小动脉血管平滑肌。对高血压性心脏病、扩张性心肌病、二尖瓣，主动脉瓣返流并发心衰宜选用肼苯达嗪。副作用可有狼疮样综合征。

　　（4）酚妥拉明：主要阻滞β1、β2肾上腺素能受体，扩张小动脉，并可增加去甲肾上腺素的释放，因而有增快心率的不良作用。

　　应用血管扩张药时，应密切观察动脉血压、肺毛细血管楔（嵌）压、心排血量的监测。正确掌握药物剂量并随病情变化调节剂量（一般先从小剂量开始，疗效不明显时再逐渐加量）。

　　（5）钙通道阻滞剂：研究显示新一代钙通道阻滞剂--氨氯地平（amlodipine），起效缓慢，药效持久，血管扩张作用强，可缓解心衰症状，提高运动耐量，负性肌力作用及神经内分泌激活不明显。其作用机理可能与抑制细胞因子（IL-6）及 NO有关。

　　（四）非洋地黄类正性肌力药

　　1.作用机理 均与改善心肌细胞钙动力学有关。即通过各种机理增加细胞Ca2+浓度或通过增加心肌肌钙蛋白对Ca2+的敏感性发挥正性肌力作用。

　　（l）增加心肌细胞内环腺苷酸（cAMP）含量：可分为①β-AR激动剂：通过与心肌细胞膜上的β-AR结合，激活腺苷酸环化酶（AC），使细胞内cAMP增高：②AC激动剂（Fcrskolin）：直接兴奋 AC的活性，使cAMP增高；③磷酸二酯酶（PDE）抑制剂：通过抑制磷酸二酯酶减少细胞内cAMP的降解，使cAMP增高。

　　（2）钙敏感性正性肌力药：如匹莫苯（pimobendan）主要为加强肌钙蛋白对 Ca2+的亲和力作用，而不增加细胞内 Ca2+浓度。

　　2.临床应用

　　（1）β-AR激动剂：主要药物有多巴胺（DP）和多巴酚丁胺（DOB）。

　　多巴胺：DP的生物学效应，与剂量大小有关，小剂量（2-5βg/kg.min）主要兴奋多巴胺受体，能增加肾血流量，尿量增多；中等剂量（5-15βg/kg.min）主要兴奋β1-AR增加心肌收缩力及肾血流量；大剂量（＞15βg/kg.min）主要兴奋β1-AR使肾血流量减少，可引起周围血管和肺血管阻力增加及心率加快，从而更增加心肌氧耗量。中等剂量对小儿较为适宜，心衰时可改善血流动力学效应，如心排血量（ CO）增加，肾血流量（RBF）增加，总周围血管阻力（TRR）降低，但可使肺血管阻力（PVR）增加及动脉血压（BP）增高。

　　急性心衰伴有心源性休克或低血压以及少尿者宜选用 DP，但 PVR升高者宜慎用。 DP的正性变速性作用及心肌氧耗量增加为其缺点，使用时避免漏出血管外（局部坏死），禁与碱性药伍用（失活性）。

　　多巴酚丁胺：主要作用于β1-AR，亦作用于β2-AR。本药的特点是：①临床应用的血流动力学效应优于 DP，但DOB的增加心排血量与剂量和年龄呈正相关（即新生儿及婴幼儿较儿童效果差）：②某些情况下，能降低肺毛细血管楔压（尤其是严重心衰），但在新生儿肺毛细血管楔压，却随剂量增加而升高（可能使肺血管收缩有关）；③易产生耐药性（β-AR下调），一般用药不超过24-72小时；④不伴有低血压的急性心衰，尤其是手术后低心排血量综合征宜选用。

　　DP和DOB已广泛用于临床，多用于紧急情况的急性心衰，危重难治心衰、心源性休克患儿。DP和DOB联合应用，常取得较好疗效。对心源性休克患者各7.5βg/kg.min；肺毛细血管楔压不升高，心排血量增高，血压上升。

　　（2）磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）：此类药物具有正性肌力及血管扩张作用（氨力农具有选择性扩张血管作用），能明显改善心衰患者的血流动力学，不影响心率，也不影响心肌氧耗量，PDEI适用于心脏手术后右心衰竭或持续肺动脉高压者。①氨力农（anrinone）由于短期副作用较少并有改善血流动力学作用，故仅供静脉注射用于急性心衰的短期治疗，静注首次负荷量为0.5-1mg/kg,5-10分钟缓慢注入，继以5-10βg/kg.min静脉滴注，连用7-10天；②米力农（mirinone），临床证明对急性和慢性心衰均有较好疗效。口服或静脉均无严重副作用。据报道长期服用患者死亡率较服安慰剂者增加，故宜于短期应用。小儿用量每日为1mg/kg,分3-4次服；静注首次剂量25βg/kg，10分钟后以0.25-0.5βg/kg.min ,静脉滴注维持24-48小时，或停药16小时后改为口服。

　　（五）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）

　　为能使顽固性心衰患者延长寿命的少数药物之一。可进行长期治疗，疗效较好。

　　1.ACEI的作用机理 一般认为 ACEI主要通过抑制 ACE，减少循环中血管紧张素 II（AII）而发挥其药理作用。已证明ACEI有两种作用：①对循环的ACE抑制提供急性效应；②对心脏局部肾索-血管紧张索系统（RAS）抑制作用参与局部功能调节。

　　ACEI对心衰时心肌的保护作用。主要是通过①血流动力学效应：扩张小动脉和静脉，降低心脏前、后负荷，使心肌氧耗量减少及减少冠状血管阻力、增加冠状动脉血流、增加心肌供氧、保护心肌；②肾索血管紧张索系统（RAS）：阻断循环或心脏局部 A II的生物效应，防治心脏重构从而保护心肌；③抗自由基：含有疏基的ACEI具有清除氧自由基，防止脂质过氧化，保护心肌（不合疏基的 ACEI无此作用）；④缓激肽作用 。

　　2.临床应用 最初作为血管扩张药用于治疗心衰，近年研究证明ACEI能缓解症状，改善血流动力学变化和左室心脏功能，防止心脏重构，逆转心室肥厚等，又能降低病死率。现已广泛应用。目前ACEI为心衰治疗的首选药物。目前临床上应用最多的两种ACEI是卡托普利和依那普利。

　　（六）血管紧张素II受体拮抗剂 Ang II是RAS中重要介质，它作用于特异性受体，导致心肌和血管收缩性增强和醛固酮释放。洛沙坦（Iosartan）和伊白沙坦（irbesartan）为高度选择性AngII I型受体拮抗剂。同时阻断ACE和非ACE（靡酶 chyanmase）介导的AngII生成效应，影响缓激肽降解和前列腺素合成，无ACEI常见副作用（咳嗽、血管性水肿），它具有血管扩张效应，有防止容量超负荷引起心肌肥厚及左室扩张或逆转。临床应用治疗心衰疗效与 ACEI相当。但 Ang II受体拮抗剂作用时间长、不良反应少，耐受好。 Tocchi等报导（1998）洛沙坦联合ACEI治疗心衰优于单用ACEI。

　　（七）β-肾上腺素受体（β-AR）阻滞剂

　　β-AR阻滞剂对一部分扩张型心肌病患者有效，能缓解症状，改善心脏功能，提高生活质量，可以使临床症状极其严重而考虑心脏移植者免于手术。β-AR阻滞剂的作用机理：①保护心脏：阻止儿茶酚胺毒性对心肌损害，减少儿茶酚胺引起的心肌细胞内钙负荷过重，减少儿茶酚胺代谢过程中产生的氧自由基；②β-AR上调：可使β-AR数量及密度增加，心肌细胞内NE贮备增加，恢复β-AR正常的敏感性；③减慢过快心率，减少氧的消耗及增加心肌能量的贮备；④降低前、后负荷：通过抑制儿茶酚胺直接对血管的收缩作用；间接改变肾素-血管紧张素-醛固酮系统，扩张血管，减轻水钠潴留；⑤改善心肌舒张功能。目前，小儿β-AR阻滞剂使用时应注意以下几点：①目前仅限于扩张型心肌病引起的心衰。在利尿剂、正性肌力药物和血管扩张剂无效时应用，或有使用β-AR阻滞剂的其他指征（如心律失常）时，可谨慎使用；②部分患者使用β-AR阻滞剂后病情恶化或不能耐受而停止治疗，这些患者均具有明显心脏扩大、心率快和血浆去甲肾上腺素水平极高。可能由于重度心衰依靠交感神经系统激话以维持心排血量，使用 R阻滞剂后交感神经系统活性快速下降而心脏失代偿。故剂量宜从小量开始，严重观察下逐渐增加剂量；③宜用选择性β1-AR滞阻剂，效果优于非选择性β-AR阻滞剂。多选用美托洛尔、阿替洛尔和比索洛尔，美托洛尔日服起始剂量0.2-0.5mg/kg.d,分2次服，渐递增，4周内达剂量2mg/kg.d。④不适用于急性心衰，因其有益效应需2-6个月。如证明心肌有β-AR密度降低（主要为β1-AR，心肌活检标本）或β-AR对激动剂的反应下降（多巴酚丁胺负荷超声心动图试验），有助于指导使用β-AR阻滞剂指征的参考。

　　卡维地洛（carvediol）为具有扩血管作用的新型β-AR阻滞剂；卡维地洛具有：①非选择β-AR阻滞剂；②β-AR阻滞作用，血管扩张，可拮抗心衰时的周围血管收缩和改善肾脏血流；③抑制脂质过氧化作用；④保护血管内皮细胞，抑制血管平滑肌细胞的迁移和增殖。卡维地洛降低心衰病死率是否与β-AR阻滞以外的因素有关，有待于研究验证。

　　（八）抗细胞因子治疗

　　1.维司力农（Vesnarinone或OPC-8212）是一个具有独特作用机制的喹琳酮诱导体。药理作用除轻度抑制磷酸二酯酶外，尚有加强肌钙蛋白对 Ca2+的亲和力；阻滞钾通道，延长动作电位时程和增加心肌细胞L-型钙通道的Ca2+内流。研究表明，心衰时产生过量的多种细胞因子（TNFa、IL-1和 IL-6）对心肌细胞的损害：①直接负性肌力作用；②抑制心肌β-AR对儿茶酚胺的反应；③通过激活诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）活性产生过量的一氧化氮（NO）。实验研究表明，维司力农对多种细胞因子（IL- l、 II-2、 IL-6、TNFa、IFN-β等）有抑制作用。维司力农治疗心衰的机理可能通过抑制细胞因子对心肌的负性肌力作用和通过抑制细胞因子而影响 NC的产生。

　　2.己酮可可碱（Pentoxifylline）为二甲基黄嘌吟类衍生物，抑制磷酸而扩张血管。最近研究表明己酮可可碱对多种细胞因子（TNF-a、IL-1β、IL-6和 IL-8）抑制。临床应用可改善扩张型心肌病心衰症状和左室收缩和舒张功能参数，同时血清TNF-a降低，口服剂量（成人）每次400mg每日3次。

　　3.氨氯地平（钙阻滞剂药）能降低心衰患者血浆 IL-6水平，其治疗有益作用可能与 IL-6降低有关。