儿童胰腺功能不全并中性粒细胞减少症综合征定义

　　【概述】

　　中性粒细胞减少症（neutropenia）是由于周围血中粒细胞的绝对值减少而出现的一组综合征。中性粒细胞的绝对值随年龄而异，在足月新生儿为8×109/L（8000/mm3），早产儿为6×109/L，生后1～2月低限为2.5×109/L，至1周岁其正常低限为1.5×109/L，此数值直至成人期皆做为正常的低限。成人及儿童的绝对值低于1.5×109/L，生后2周至1岁婴儿的绝对值低于1×109/L时，即可诊断为中性粒细胞减少症。合并症主要是感染，尤其是细菌感染，它的发生率与粒细胞减少的程度成正比，同时与病儿的免疫状态有关系。若免疫功能正常，中性粒细胞数即使低至0.5×109/L，也可以不发生严重感染。若免疫功能低下，如白血病病儿在应用化疗的情况下，中性粒细胞的绝对数低至1.5×109/L时，即可反复发生严重感染。

　　引起中性粒细胞减少的原因很多。分类方法不一，可分为先天性或后天获得性，也可根据粒细胞生成减少、无效增殖、破坏过多、复合原因及假性粒细胞减少等而分成五大类（见图28-23）。

　　（一）粒细胞生成减少或成熟停滞

　　1.药物直接作用在骨髓 药物可影响核酸代谢，其毒性和用量成正比。常见的有氨甲喋呤6-巯基嘌呤（6-MP）作用在细胞分裂周期的S期（DNA合成期），抑制DNA合成。应用此药治疗白血病，若剂量偏大，用药7天后即可出现粒细胞减少。烷化剂如环磷酰胺，多在用药后10～14天出现粒细胞减少。抗生素中以氯霉素导致的粒细胞减少最多见，经实验证明氯霉素可抑制DNA和蛋白质的合成，使粒、红细胞减少和发生形态变化。

　　2.放射性物质的作用 如对脊椎、骨盆和胸骨等部位进行放射治疗，可影响骨髓造血功能而致粒细胞减少。

　　3.遗传性粒细胞减少症（kostmann粒细胞减少症）又名婴儿致死性粒细胞减少症（infantile lethal agranulocytosis），是一种少见的粒细胞减少症，为常染色体隐性遗传。新生儿期即可发病，病情严重。反复发生细菌感染，如皮肤感染红肿，但不出”脓头“;常并发中耳炎、乳突炎、全身淋巴结肿大，最终多死于肺部感染。炎症部位的病理多为浆细胞浸润。患者粒细胞总数多在0.2×109/L（200/mm3）以下，皆有单核细胞和嗜酸粒细胞代偿性增生，其数值可达白细胞总数的50%以上。骨髓中中性粒细胞成熟受阻，停滞在中幼粒细胞以前阶段，淋巴细胞和浆细胞增多，红细胞与巨核细胞系正常。无论骨髓或周围血中很少见到成熟粒细胞。输入正常人的粒细胞，生存期正常，提示为粒细胞成熟障碍而非破坏增加。病人的骨髓培养G-CSF能诱导粒系集落中性粒细胞分化，而用GM-CSF或IL-3则主要是嗜酸细胞及单核细胞增加。

　　4.网状组织发育不全伴有先天性白细胞缺乏症 本病极罕见。病儿初生后即发病，胸腺、全身淋巴结、扁桃体、肠集合淋巴结皆不发育或发育不良，周围血中淋巴细胞极度减少，细胞免疫低下，血浆γ球蛋白减低。此症系由于造血干细胞发育中的缺陷所致。粒细胞增生低下，骨髓中缺乏原始粒细胞，单核细胞也缺如，红细胞系统和巨核细胞系统正常。常在婴儿期死于严重的细菌或病毒感染。

　　5.中性粒细胞减少伴有免疫球蛋白异常血症 约半数患者有家族史，为性联遗传。生后即可发病，临床表现轻重不一，但皆有反复发生细菌感染的病史。部分患者可有脾脏轻度肿大，粒细胞中度至重度减少，约半数有代偿性单核细胞增多。其粒细胞减少多为持续性，但也有的呈间歇性或周期性。骨髓中粒细胞系统多停滞在中幼粒细胞阶段以前。血浆中IgA和IgG缺如，但IgM正常或增高。预后不良，多于生后数年内死亡。

　　6.家族性良性慢性中性粒细胞减少症（familial benign chronic neutropenia） 为常染色体显性遗传，多见于非洲及犹太家族。多数病人无症状，亦有因皮肤疖肿、牙龈炎等反复发作而确诊者。粒细胞轻度减少，白细胞总数多在（1.5～6）×109/L，中性粒细胞占10%～30%，单核细胞5%～20%。血小板与红细胞正常。骨髓增生活跃，有报道晚幼、杆状核及多形核粒细胞均减少。骨髓培养粒细胞集落增多。预后良好。

　　7.家族性严重性粒细胞减少症（familialsevere neutropenia） 本症可能为常染色体显性遗传。目前尚不能确定本症是否为属于上述良性粒细胞减少症中的严重类型或是独立的遗传性疾病。虽然生后就可发生严重的反复感染，但不少病人至儿童期甚至青春期方能确诊。各种类型的严重细菌感染皆可发生，但以口腔感染为最多见。多数病儿粒细胞数低于0.2×109/L，但多伴有单核细胞增多，其增多程度与粒细胞数成反比。骨髓增生较活跃，但粒细胞主要停滞在中幼粒细胞以前的阶段，故认为本症可能由于粒系成熟停滞所致。免疫球蛋白多增高，考虑为代偿性。

　　8.周期性粒细胞减少症（Cyclicneutropenia）部分患者为常染色体显性遗传，多于婴儿或儿童期发病。发作呈周期性，间隔为15～35天，大多为19～21天。随着中性粒细胞的减少而发生口腔或皮肤感染和发热，颈部淋巴结肿大，症状持续数天。感染的轻重与粒细胞减少的程度成比例，但也有少数患者在粒细胞减少期不发生感染。粒细胞减少多持续3～10天，以后即明显上升。在间歇期，患者完全健康。可以推测，存在着不少轻症患者没有临床症状。约有50%患者于粒细胞减少期出现单核细胞增多。严重的在发作期中性粒细胞绝对数低于0.2×109/L。凡中性粒细胞绝对数低于0.5×109/L的，多有感染的症状。在发作前期和初期做骨髓穿刺，不但表现粒细胞增生低下，且有成熟停滞。试验证明粒细胞减少非由于破坏增加，而是由于干细胞周期性的衰竭。近年来，通过对病儿的研究和动物试验，证明在粒细胞减少的同时，血小板和网织红细胞也相应地减少，推测可能由于多能干细胞的周期性衰竭。若注射G-CSF可使粒细胞减少由五天减至一天。

　　随着年龄的增长，发作逐渐减轻，有的可于5～10年后恢复正常。约有35%～50%的患者做脾切除后有所改善。

　　（二）粒细胞无效增生

　　粒细胞无效增生（ineffectiveprolifer-ation）为骨髓内粒细胞增生活跃，但未至成熟期即大量破坏，如叶酸或维生素B12缺乏所致的巨幼红细胞贫血，多同时有粒细胞寿命缩短。

　　（三）粒细胞破坏增加

　　1.免疫性粒细胞减少症

　　（1） 新生儿同族免疫性粒细胞减少症：生后即出现中度或重度粒细胞减少，可持续数周。其发生机理为母亲与胎儿粒细胞型不合，在妊娠最后3个月或产程中，具有特异抗原的粒细胞进入母亲血循环，刺激母体产生抗胎儿粒细胞的IgG抗体，此抗体进入胎儿血循环，使胎儿中性粒细胞凝集和破坏。

　　严重的粒细胞可减少至0～0.5×109/L可持续2～17周。在多次妊娠的母亲，其抗体较多，故多产妇的新生儿发病的可能性较大。婴儿及母亲血中的抗体可能凝集父亲的中性粒细胞。有的新生儿虽有此种同族抗体，可无临床症状，但亦有死于细菌感染的。

　　（2）药物免疫反应性粒细胞减少症：药物作为一种半抗原，在特异体质患者体内引起第Ⅱ型变态反应-细胞溶解反应。氨基比林是这种反应的代表，它作为一种半抗原在敏感者体内，与中性粒细胞结合成为全抗原，刺激机体产生抗中性粒细胞抗体，即IgG或IgM中性粒细胞凝集素抗体，在补体参与下，作用于中性粒细胞，导致它的破坏或溶解，因而发生粒细胞减少。类似的药物尚有保泰松、磺胺类、汞制剂和氯普吗嗪等。

　　（3）自身免疫性疾病：如结缔组织病、传染性单核细胞增多症、血管性免疫母细胞淋巴结病、多次输血后和慢性活动性肝炎等皆可出现粒细胞减少。在全身性红斑狼疮病人，50%以上有粒细胞减少。在这类粒细胞减少症中，用白细胞凝集、补体结合、吞噬抑制、抗体消耗试验或测定抗核抗体，可以证实有免疫性抗体存在。骨髓中粒细胞系统增生，并有成熟障碍。

　　（4）免疫缺陷病伴粒细胞减少症（见免疫缺陷病章）。

　　2.粒细胞寿命缩短

　　（1）儿童慢性良性中性粒细胞减少症：是一种非家族性、预后较好的粒细胞减少症，发病年龄多在生后6～20个月，男性多于女性，感染较轻，多能在1年左右自然痊愈。少数病程较长，脾脏一般不肿大，约半数病儿应用肾上腺皮质激素取得较好效果。周围血象中的粒细胞多为杆状核，极少见到分叶核粒细胞，发生感染后周围血象中可见晚幼与中幼粒细胞。约80%的患者单核细胞增多。骨髓粒细胞系统增生旺盛或正常，晚幼和杆状核粒细胞增多，分叶核粒细胞明显减少。中性粒细胞减低是由于它在周围血中破坏过多，骨髓中储存的成熟粒细胞消耗过多，代偿与破坏失衡所致。

　　（2）感染所致的粒细胞减少症：多种病毒或立克次体感染可发生白细胞或粒细胞减少，例如传染性肝炎和传染性单核细胞增多症，在起病的24～48小时内出现粒细胞减少，大约持续3～5天。粒细胞的减少与急性病毒血症的时间是一致的，其原因可能是病毒的直接作用或产生粒细胞自身抗体导致粒细胞破坏，也可能由于粒细胞在血管壁上附着增多。传染性单核细胞增多症患者在粒细胞减少期，其粒细胞胞浆中尚可见中毒颗粒和D■hle氏小体，粒细胞于发病的第2周开始上升，一般在发病10～14天恢复正常，在此期间，异常淋巴细胞出现。其他感染如麻疹、风疹、流行性感冒、脊髓灰质炎、水痘和斑疹伤寒等，也常伴粒细胞减少。一些细菌或原虫感染如布鲁氏菌病、伤寒、疟疾和黑热病等都可出现粒细胞减少。部分原因是由于粒细胞破坏过多。

　　（3）继发性脾性粒细胞减少症：主要见于肝硬变并发充血性脾肿大、淋巴瘤、黑热病、疟疾和高雪氏病等，多有全血细胞减少。根据白细胞动力学的研究，证明在周围血中的粒细胞寿命缩短。粒细胞减少的原因是脾脏中的单核巨噬细胞系统功能亢进，对粒细胞破坏过多。

　　（4）粒细胞被吞噬：见于网状内皮系统恶性增生性疾病，如恶性组织细胞增生症（恶网）、恶性淋巴瘤等。

　　（四）多种因素引起的粒细胞减少症

　　某些药物如消炎痛可使骨髓抑制，又可使粒细胞破坏增加。恶性淋巴瘤晚期骨髓转移引起粒细胞生成减少，又因脾肿大、脾功能亢进使粒细胞破坏过多。

　　（五）假性粒细胞减少症