慢性肾功能衰竭

　　慢性肾功能衰竭简称慢性肾衰，由于肾单位受到破坏而减少，致使肾脏排泄调节功能和内分泌代谢功能严重受损而造成水与电解质、酸碱平衡紊乱出现一系列症状、体征和并发症。小儿慢性肾衰的原因与第1次检出肾衰时的小儿年龄密切相关。5岁以下的慢性肾衰常是解剖异常的结果，如肾发育不全、肾发育异常、尿路梗阻以及其他先天畸形；5岁以后的慢性肾衰则以后天性肾小球疾病如小球肾炎、溶血性尿毒综合征或遗传性病变如Alport综合征、肾囊性病变为主。

　　各种慢性肾脏疾病，随着病情恶化，肾单位进行性破坏，以至残存有功能肾单位不足以充分排出代谢废物和维持内环境恒定，进而发生泌尿功能障碍和内环境紊乱，包括代谢废物和毒物的潴留，水，电解质和酸碱平衡紊乱，并伴有一系列临床症状的病理过程，被称为CRF（慢性肾功能衰竭）。

　　发病阶段

　　慢性肾功能衰竭，严重时称尿毒症，不是一种独立的疾病，是各种病因引起肾脏损害并进行性恶化，当发展到终末期，肾功能接近于正常10％左右时，出现一系列的综合症状。

　　由于肾功能损害是一个较长的发展过程，不同阶段，有其不同的程度和特点，一般应按肾功能水平分成几期。

　　肾功能代偿期： 肾功能单位受损未达到总数1/2时，不产生血尿素氮和肌酐升高、体内代谢平衡，不出现症状（以血（Scr）肌酐在133-177μmol/L（2mg/dl））。

　　肾功能不全期： 肾功能水平降至50％以下， 血肌酐（Scr） 水平上升至177μmol/L（2mg/dl）以上，血尿素氮（BuN）水平升高>7.0mmol/L（20mg/dl），病人有乏力，食欲不振，夜尿多，轻度贫血等症状。

　　肾功能衰竭期：当内生肌酐清除率（Ccr）下降到25ml/min以下，BuN水平高于17.9--21.4mmol/L（50￣60mg/dl） ，Scr升至442μmol/L（5mg/dl）以上，病人出现贫血，血磷水平上升，血钙下降，代谢性酸中毒，水、电解质紊乱等。

　　尿毒症终末期：Ccr在10ml/min以下，Scr升至707μmol/L以上，酸中毒明显，出现各系统症状，以至昏迷。

　　症状体征

　　注意有无恶心、呕吐、腹泻、下肢灼痛难忍须经常移动、皮肤瘙痒、骨痛、抽搐和出血征象等。体检：注意呼吸频率、深度，有无氨味，注意神志状态、贫血程度，有无肌肉抽搐、失水、水肿、口腔粘膜溃疡、心包摩擦音，注意血压情况及有无心衰体征。

　　疾病病因

　　注意有无急、慢性肾炎，急、慢性肾盂肾炎，肾小动脉硬化，肾结核，尿路梗阻，系统性红斑狼疮，糖尿病，痛风，多发性骨髓瘤和多囊肾，以及长期服用解热镇痛剂及接触重金属等病史。

　　注意点：

　　1.应力争明确慢性肾功能衰竭的病因，至少应搞清楚肾脏损害是以肾小球损害为主，还是以肾间质小管病变为主，抑或以肾血管病变突出，以便根据临床特点，治疗有所侧重。

　　2.应查明促使慢性肾功能衰竭肾功能进行性发展的可逆性因素，如感染，代谢性酸中毒，脱水，心力衰竭，血压降低过快，过低等。

　　3.应注意寻找加剧慢性肾功能衰竭肾功能进行性减退的某些因素，如高血压，高血脂，高凝状态，高蛋白质饮食摄入，大量蛋白尿等。

　　疾病机理

　　肾小球进行性损害的机理：根据临床观察，尿毒症病人病程进展有其规律性，是一个进行性恶化的过程。如按上述分期，当病人进入肾功能 不全阶段，血肌酐达442umol/L（5mg/dl）水平后，发展为终末期尿毒症的平均时间为10.8个月。其主要机理有以下几种学说：

　　１、 肾小球过度滤过学说 认为造成尿毒症病程进展的重要原因是由于残余肾单位肾小球的过度滤过，最终导致肾小球相继硬化。已知当肾实质减少如部分肾切除后，残余肾单位的单个肾小球滤过率增加，肾小球输入和输出小动脉的阻力减低，因而增加单个肾小球的血流率。同时，输入小动脉阻力减少之程度大于输出小动脉，促使肾小球跨毛细血管的水压梯度增加。 这些都构成残余肾单位肾小球滤过率（GFR）升高，升程度和肾实质减少程度相关，如一侧肾切除，平均升高40￣50％；而切除80％肾实质后，则残余肾GFR的升高会比正常大两倍。

　　根据实验，SNGFR=K1*PnF K1=超滤系数，PnF=平均净超滤压。从上式可以看出，此两项数值大小，决定SNGFR的大小。K1即使在肾单位大量减少时，残余肾单位小球的K1变化不大， 在增加SNGFR的作用中，PnF起决定性作用。PnF大小又取决于以下三方面因素： ①毛细血管静水压差（△Ｐ）；②血浆蛋白浓度（ＣA）；③肾小球血浆流量（ＱA）。其中ＣA比较恒定， PnF决定于△Ｐ和ＱA。当肾单位丧失，残余肾单位“代偿”或“适应”，△Ｐ和ＱA都相互增大，因而SNGFR增加。这种过度滤过，虽然是一种代偿作用， 但反过来，又引起残余肾单位肾小球损害。如85％肾切除的动物，3个月可见残余肾小球肥大，上皮细胞剥落，系膜区进行性扩大和毛细血管腔丧失弹性，最后导致局灶性、节段性肾小球硬化。另一方面，毛细血管压力和血流增高，促使巨噬细胞向毛细血管外移动和进入系膜区，这些都促使小球硬化。这些改变使肾单位进一步减少，导致残余肾小球滤过率增加，出现新的病变和新的硬化，形成恶性循环，病情更恶化。

　　２、 矫枉失衡学说 尿毒症时，某些引起毒性作用的体液因子，在体内浓度逐渐增高，并非完全由于肾脏清除减少所致，而是机体一种平衡适应；但在适应过程中，又出现新的不平衡，如此周而复始，引起机体进行性损害。如以血中甲状腺激素（PTH）为例，尿毒症时GFR下降，尿磷排泄减少，出现高磷血症， 刺激甲状旁腺分泌PTH，作用于肾小管，增加尿磷排出，使血磷降低，恢复正常水平。 但由于肾功能丧失较多，PTH在细胞外液水平不断升高，仍难以纠正高磷血症，同时引起血清钙乘积升高，细胞内钙增加，造成钙磷在全身多系统广泛沉积，其中也包括肾脏本身。当GFR进一步下降，再出现高磷血症。如此循环结果，使血浆PTH水平不断增高，肾单位进一步破坏。

　　尿毒症时，血清和尿内利钠激素水平升高，说明肾清除率降低不是其升高原因，可能体内生成增多是主要因素。 由于尿毒症时，GFR下降，钠排泄有减少倾向，残余肾单位代偿性肥大，尿素蓄积引起之渗透性利尿已不能调节钠平衡，此时利钠激素分泌增加，使钠排泄分数增高，近曲小管钠重吸收减少。但利钠激素对钠－钾－ATP酶有抑制作用，故其升高又可使许多组织细胞对钠和其他一些物质的主动转运发生障碍，形成一些新的损害。 PTH利钠激素本身都不是“毒性”物质，但在上述情况下，其在体内水平不断升高，形成一种新的“毒素”。

　　过度滤过学说，说明了尿毒症时，肾小球进行性损害的主要原因，尿毒症的防治提供了理论基础。矫正失衡学说，着重说明了形成尿毒症时，机体不平衡，产生某些过多物质，可以形成尿毒症症状，治疗这些不平衡，可减少症状发生，如部分切除甲状旁腺，或设法控制继发性甲状旁腺机能亢进，对缓解尿毒症症状有重要意义。

　　３、“毒素”学说 目前已知尿毒症患者体内有200多种物质浓度升高，可能有毒性作用者，约20种。这些物质都具有以下特点：①该物质能刊物化学鉴定及定量测定。②体内浓度含量比正常高。③高浓度与特异性的尿毒症症状有关。④实验证实该物质浓度与尿毒症患者体液内浓度相似时，出现类似毒性作用。

　　慢性肾衰竭进行性恶化的机制 其机制目前尚未完全弄清楚。肾功能恶化与基础疾病的活动性无疑地相关。但尽管基础疾病已停止活动，如GFR已下降到正常的25%左右，则肾功能会继续不停地减退，直到出现尿毒症，其减退是通过一个共同的途径。

　　目前多数学者认为，当肾单位破坏至一定数量，剩下的“健存”肾单位的代谢废物排泄负荷增加，以维持机体正常的需要。因而代偿性发生肾小球毛细血管的高灌注、高压力和高滤过（肾小球内“三高”）。而肾小球内“三高”可引起：①肾小球上皮细胞足突融合，系膜细胞和基质显著增生，肾小球肥大，继而发生硬化；②肾小球内皮细胞损伤，诱发血小板聚集，导致微血栓形成，损害肾小球而促进硬化；③肾小球通透性增加，使蛋白尿增加而损伤肾小管间质。上述过程不断进行，形成恶性循环，使肾功能不断进一步恶化。这就是一切慢性肾脏病发展至尿毒症的共同途径。

　　血管紧张素Ⅱ（angiotensin,AⅡ）在肾衰进行性恶化中起着重要的作用。在肾小球内“三高”时，肾素，血管紧张素轴的活性增高，而AⅡ是强有力的血管收缩物质，不论是全身循环AⅡ增多引起高血压，还是肾脏局部AⅡ增多，均可导致肾小球毛细管压力增高，引起肾小球肥大，继而引起肾小球硬化。此外，AⅡ还与血压无关地引起了下列作用：①参与了细胞外基质（ECM）合成，而ECM的过度蓄积则会发生肾小球硬化；②AⅡ会增加转化生长因子β1（TGF-β1）、血小板衍生生长因子（PDCF）、白细胞介素-6（IL-6）、血小板活化因子（PAF）、血栓素A2（TXA2）等生长因子、炎症因子和纤维化因子的表达，而TGF—β1是肾脏ECM合成和纤维化的决定性介质，会促使发生肾小球硬化。

　　AII使肾小球毛细血管血压增高，会引起肾小球通透性增加，过多蛋白从肾小球滤出，近曲小管细胞通过胞饮作用将其吸收后，可引起肾小管损害、间质炎症及纤维化，以致肾单位功能丧失。研究显示，在培养中的近曲小管细胞吸收白蛋白后，可使生长因子、炎症因子和纤维化因子的表达增加。目前认为，蛋白尿是肾衰进行性恶化的一个重要因素。

　　近年认为肾衰恶化速度与遗传有关，如血管紧张素转换酶基因与肾功能减退的速度有重要关系。