高脂血症与动脉粥样硬化的关系

1cm，vldl及甘油三酯（tg）

cm和vldl含有大量tg和胆固醇酯。对于高tg血症是否是致as的独立危险因素有过长期的争议，近年来，大量流行病学调查研究表明tg是chd和as的独立危险因素［2］。cm中tg占80%～95%，vldl中tg占50%～70%［3］。cm和vldl经代谢产生富含tg的脂蛋白，具有致as作用。代谢的结果是使这些脂蛋白颗粒逐渐变小，造成其组成比例亦发生变化，由原来富含tg的大颗粒逐渐转变为富含胆固醇酯（ce）的小颗粒，称为残骸颗粒。cm中含有apoe、apoa-ⅰ、a-ⅱ、a-ⅳ和b48，主要是apoe，apoe参与对ldl受体及肝apoe受体的识别，促进cm、vldl、ldl的降解［4］。vldl向残骸代谢的过程中，其核心的tg被水解，胆固醇酯增加，载脂蛋白成分也发生改变，如apoe的一级结构发生异常，导致残骸的代谢和清除受损，进而使残骸中的胆固醇酯和apoe的含量大大增加，形成β-vldl［4］。cm形成残骸的过程与上述过程类似，其载脂蛋白组分发生改变，核心tg被分解，cm颗粒变小，成为cm残骸，分别被肝脏ldl受体和清道夫受体识别并摄取［5］。

动物实验证实富含tg脂蛋白残骸具有潜在的致as作用，将脂蛋白注入到兔的动脉内，发现注入的脂蛋白的量与进入其动脉组织的脂蛋白量具有相关性。这种脂蛋白粒子类似于vldl的大小。如以高胆固醇饲料喂养兔可导致血中富含胆固醇的残骸浓度升高，并较快地产生as作用。含有apoe的粒子亦可促进鼠的as。这些残骸中的vldl残骸与人体中的β-vldl有相似的特征。在人的动脉斑块中已分离出含有apob的富含tg的脂蛋白。已证实富含tg的脂蛋白的溶解产物对内皮细胞有毒害作用，在动脉受损的脂质小体粒子是富含tg的脂蛋白溶解后所形成［4，5］。

有研究证实从vldl和cm中分离出的脂蛋白残粒可使动脉发生粥样硬化病变。vldl和cm水平升高可直接导致内皮舒缩功能失调，并与心肌梗死的发生有独立相关作用［6］。tg水平升高时，vldl的tg转移给ldl，ldl中的tg增加到一定浓度，就被肝酯酶（hl）水解除去部分tg，导致颗粒变小，使小颗粒致密ldl（sldl）生成增多，sldl与大而轻的ldl相比:（1）颗粒小，易于通过血管内皮细胞进入内皮间隙与动脉壁蛋白多糖结合，进而促进ldl在动脉壁滞留，胆固醇沉积;（2）sldl内的apob与ldl受体亲和力低，不易被受体识别和清除，导致在血液内停留时间长;（3）更易被氧化修饰;（4）sldl更易被单核巨噬细胞清道夫受体摄取，进而促进泡沫细胞形成。故sldl有更强的致as作用［2］。tg浓度增加，可使hdl转化为小的hdl3-c颗粒，而hdl3-c易从血浆中清除，导致血浆hdl-c下降，导致胆固醇逆转运作用减弱，加速as的发展［7］。hdl-c被普遍认为是一种独立的危险因子［8］。hdl水平降低，还可促进脂蛋白氧化修饰，促进血凝，抑制纤溶酶活性，增加血小板聚集，凝血因子ⅶ、ⅷ、ⅹ活性增强，使as部位形成血栓的危险性增高［1，9］。

2ldl和氧化低密度脂蛋白（oxldl）

ldl富含胆固醇，其胆固醇主要来自hdl。ldl的主要载脂蛋白是apob，apob通过ldl与细胞膜上ldl受体结合介导ldl代谢。因而apob对体内脂类转运和代谢，以及维持体内恒定的血脂水平起到主要作用。其中，apob-100的含量能精确地反映ldl的水平，约占ldl的90%以上。ldl在血循环中运输胆固醇，apob-100能将胆固醇导向外周组织引起as［10］。天然的ldl在正常情况下，由ldl受体识别，ldl与ldl受体结合，吞入细胞并与溶酶体结合，最后被降解。此受体受细胞内胆固醇含量的调节，当细胞内胆固醇含量增高时，ldl受体的活性降低，所以天然的ldl不会引起胆固醇酯在细胞内堆积，天然ldl并无致as作用。然而，当各种原因引起ldl水平增高，ldl进入皮下的数量增多，特别是当有损伤动脉因素存在时（例如高血压、吸烟、糖尿病、应激等），ldl很容易通过内膜损伤进入动脉壁而形成粥样斑块［10］。

framinghanstudy研究证明，ldl-c增多是as发病的最主要因素［11］。而其中亚密度粒子dldl具有最强的致as作用。dldl增加chd的危险比对照高7倍。chd患者治疗期间，冠脉as消退时伴dldl水平降低，dldl特别与tg升高和hdl降低有关。但dldl单独与chd危险的作用尚难以确定。最近发现dldl引起内皮功能紊乱独立于ldl-c、tg和hdl-c，在降低ldl-c、tg和升高hdl-c的治疗中，降低dldl是关键［12］。

天然ldl的核心含有大量不饱和脂肪酸，在自由基或其他氧化剂的作用下，经过一系列反应，成为化学修饰的ldl，包括乙酰化ldl，丙二醛，4-羟烯酸直接结合的ldl及oxldl。化学修饰的ldl由清道夫受体识别和代谢，lox-1、macrosialin、cd68等也能识别oxldl［13］，不受细胞内胆固醇含量的调节，可导致细胞大量摄取化学修饰的ldl，引起细胞内脂质沉积，形成泡沫细胞。目前认识较多的是oxldl。oxldl是目前已知的as危险因子，它促进血管平滑肌细胞（vsmc）分化和增殖，特别是轻度氧化ldl（mox-ldl）与存在于血管床的其它血管活性因子和生长因子起协同作用，对as和高血压的发生起重要作用［12］。

研究表明，oxldl通过以下途径促进as的发生发展［5，11，14］:（1）内膜中的oxldl激活内皮细胞，刺激内皮细胞分泌趋化因子、粘附因子、集落刺激因子等，使单核细胞粘附于内皮，数量增加3～5倍，并移至内膜下，增生和分化为巨噬细胞。巨噬细胞通过清道夫受体聚积oxldl，转变为单核细胞源性的泡沫细胞。（2）oxldl通过诱导平滑肌细胞和巨噬细胞分泌血小板衍生生长因子（pdgf）和碱性成纤维细胞生长因子（bfgf）引起平滑肌细胞增生和移行。其中，bfgf可诱导清道夫受体表达，从而使平滑肌细胞聚积oxldl，成为平滑肌细胞源泡沫细胞。（3）oxldl具有细胞毒性作用，ldl氧化过程中产生的脂质过氧化物可直接损伤内皮细胞，并抑制内皮舒张因子的合成，损伤动脉壁正常的舒缩功能。（4）oxldl增强花生四烯酸代谢和血栓素b2（txb2）的产生，减少膜脂的流动性。oxldl使前列腺素i2（pgi2）和血栓素a2（txa2）代谢紊乱，降低血小板流动性，促使血小板聚集，引起血管痉挛，血栓形成。（5）抑制卵磷脂胆固醇酰基转移酶，拮抗hdl介导的胆固醇逆向转运。