急性肾小管坏死时肾小管上皮细胞损伤与修复的机理

　　急性肾小管坏死（ATN）在临床上十分常见，其发病率多年来居高不下，病死率仍高达50%以上。以往研究表明，ATN时肾脏具有强大的代偿及损伤修复能力，在一定程度的损伤后，其形态及功能可完全恢复正常。因此，近年来，肾小管上皮细胞损伤与修复的细胞与分子生物学机理成为有关ATN研究的特点，人们期望能通过对肾小管上皮细胞生物学行为的深入认识，为寻找对ATN行之有效的治疗方法提供新的思路。

　　一、ATN时肾小管上皮细胞损伤机理

　　临床上ATN最常见的病因为急性缺血或中毒性肾损伤，主要累及近端肾小管上皮细胞。损伤后的细胞发生生化代谢紊乱，表现为细胞内三磷酸腺苷（ATP）减少、钙离子增多、Na+-K+-ATP等重要酶类功能减退、而磷脂酶和蛋白酶被活化。损伤后的细胞正常结构破坏，表现为细胞内线粒体、内质网及溶酶体等细胞器肿胀、变性或破坏，细胞骨架失去正常排列，细胞管腔侧的微绒毛结构消失，最终细胞凋亡或坏死，从肾小管基底膜脱落而进入肾小管管腔，造成肾小管阻塞。目前的研究发现，肾小管上皮细胞损伤过程及其导致的病变主要与下述三方面细胞生物学变化有关。

　　1.粘附分子：粘附分子是一组存在于细胞表面的糖蛋白，介导细胞与细胞、细胞与基质间的相互作用。其中整合素在ATN的发病中起重要作用。整合素是由α、β二个亚单位非共价结合而成的异二聚体，它可通过细胞外结构域与其配体结合，其细胞内结构域与细胞骨架相连。研究表明，近端肾小管上皮细胞可表达α1β1、α2β1、α3β1和α6β1整合素。在生理状态下，β1整合素主要分布于肾小管上皮细胞膜的基底侧，可通过识别RGD（Arg-Gly-Asp）序列而与细胞外基质中的配体相结合。

　　缺血及氧化剂处理可使整合素在肾小管上皮细胞的腔面膜及其底侧膜变为随机分布，还使其出现在管腔中的单个脱落细胞或聚集团细胞中。Liebrthal等对小鼠近端肾小管细胞（MPTC）研究发现，耗竭细胞内的ATP可使β1整合素重分布到腔面膜，此时用RGD肽包被的珠子或悬液中的MPTC仍可粘附到受损细胞表面；但若加入游离RGD肽则可阻断其粘附，提示重分布后的整合素仍具有介导细胞间粘附功能［1］。整合素的重分布削弱了肾小管上皮细胞与基质的相互作用，使细胞从基底膜上解离、脱落，而脱落的细胞又可通过整合素相互粘附聚团或与未脱落的细胞粘附，造成肾小管梗阻。给缺血性肾功能衰竭大鼠肾动脉内注射RGD肽，并不能改变治疗组与对照组细胞坏死和细胞增殖的程度，但治疗组尿中多为单个细胞，聚团细胞减少，组织学检查无肾小管扩张、梗阻轻微，且其血肌酐浓度降低、肌酐清除率恢复加速［2］。因此，RGD肽可能通过封闭健存或脱落细胞表面的整合素结合位点，达到防止细胞间粘附、聚团、进而减轻肾小管梗阻、促进肾功能恢复的治疗作用。

　　ATN时常伴有肾间质中性粒细胞浸润为主要表现的急性炎症反应。细胞间粘附分子-1（ICAM-1）及其配体CD11/CD18介导中性粒细胞从循环进入组织内，缺血时，二者表达上调，亲和力增加。抗ICAM-1抗体及ICAM-1的反义寡核苷酸均可显著减轻组织损伤及肾功能受损，对ATN具有保护作用［3］，同样，抗CD11a和CD11b抗体也可有效地减少肾小管上皮细胞坏死，降低血肌酐升高的幅度。